GFI1 reguliert erschöpfte CD8+ T -Zellen, um die Krebsimmuntherapie zu verbessern

Killerimmunzellen zerstören Krebszellen und durch Virus infizierte Zellen. Diese CD8+ T-Zellen werden nach Nachweis einer Virusinfektion oder des Wachstums von „Nicht-Selbst“ -Tumorzellen aktiviert. Bei chronischen Virusinfektionen und Krebs verfallen die Killerzellen jedoch häufig in „erschöpfte“ CD8+ -T -Zellen, die keine Stammerkrankung mehr haben können.

Diese Erschöpfung ist ein großes Hindernis für die neuen Immuntherapien für Krebs, einschließlich Immun -Checkpoint -Blocker und CAR -T -Zelltherapie. In einer detaillierten Studie über erschöpfte T -Zell NaturkommunikationUniversity of Alabama bei Birmingham-Forschern unter der Leitung von Lewis Z. Shi, MD, Ph.D.

Unsere Studie identifiziert eine wichtige Rolle von GFI1 bei der orchestrierten CD8+ T-Zellreaktion auf Anti-CTLA-4-Therapie, dem allerersten US-amerikanischen Immun-Checkpoint-Blocker der US-amerikanischen Lebensmittel- und Arzneimittelverabreichung zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Krebs. Wir argumentieren, dass die Feinabstimmung der GFI1-Aktivität in T-Zellen die Erschöpfung von T-Zellen verhindern oder umkehren kann, um die Wirksamkeit der Immun-Checkpoint-Blockade zu stärken. „

Lewis Z. Shi, MD, Ph.D., Professor in der UAB -Abteilung für Strahlung Onkologie

Erschöpfte CD8+ T-Zellen sind eine komplexe Population von Untergruppen, die aus Vorläuferzellen und „effektorähnlichen“ oder „Terminal erschöpften“ Zellen bestehen. Effektorähnliche Zellen behalten immer noch einige Killerfähigkeit. Die UAB-Forscher verwendeten Mäuse, die mit einem chronischen Virus infiziert waren, um vier Untergruppen in der Bevölkerung zu beschreiben, darunter eine zuvor unterbezeichnete LY108+ CX3CR1+ -Subset, die niedrige GFI1-Werte ausdrückt, während andere etablierte Teilmengen eine hohe Expression aufweisen.

Zu den bemerkenswerten Schlüsselmerkmalen der LY108+ CX3CR1+ -Subset gehören: Erstens die LY108+ CX3CR1+ -Subset auf ein unterschiedliches Chromatinprofil aus den anderen Sätzen, was bedeutet, dass eine veränderte Zugänglichkeit zu bestimmten Genen auf dem Chromosom geändert wird. Zweitens ist diese Untergruppe vergänglich und entwickelt sich zu terminal erschöpften Zellen und effektorähnlichen Zellen, die eine gewisse Tumorabtötungsfähigkeit beibehalten. Drittens hängt dieser Prozess von GFI1 ab.

Um eine Rolle für GFI1 bei der Therapie im Immun-Checkpoint-Blockade zu demonstrieren, testete das UAB-Team die Anti-CTLA-4-Therapie in einem Maus-Blasenkrebs-Modell, in dem Mäuse mit T-Zellen mit entweder Wildtyp-GFI1- oder GFI1-Knockout verglichen wurden. Sie fanden heraus, dass die Anti-CTLA-4-Therapie das Tumorwachstum bei Wildtypen signifikant hemmte, aber keine g fi1-Knockout-Mäuse. In ähnlicher Weise förderte die Anti-CTLA-4-Therapie die Infiltration und/oder die Expansion von CD4+-und CD8+ Tumor-infiltrierenden Lymphozyten in Wildtyp, aber nicht g fi1-Knockout-Mäusen. Diese Beobachtungen wurden in einem zweiten Mausmodell der kolorektalen Adenosarkom, MC38, weitgehend bestätigt.

„Considering Gfi1 downregulation is associated with the active differentiation of CD8+ T cell progenitors, we argue that transient and intermittent inhibition of Gfi1 with lysine-specific histone demethylase may facilitate the differentiation of progenitors to Ly108+CX3CR1+ cells and then to effector-like cells, thereby improving the control of chronic infections and tumors,“ Shi said.

Zusammen mit einem aktuellen Bericht von anderen über vielversprechende Ergebnisse bei Lungenkrebs mit kleinem Zell durch Kombination eines Lysinspezifikations-Histon-Demethylase-Inhibitors mit dem Anti-PD-1-Immun-Checkpoint-Blocker sollte weitere Tests dieses Kombinationsansatzes bei Melanom, Blasenkrebs und kolorektaler Adenokarzinom durchgeführt werden, insbesondere diejenigen, insbesondere diejenigen, die gegen Immune-Checkpoint-Blocker resistent sind.

Co-Autoren mit SHI in der Studie „G fi1 kontrolliert die Bildung effektorähnlicher CD8+ T-Zellen während chronischer Infektionen und Krebs“ sind Oluwagbemiga A. Ojo, Hongxing Shen und James A. Bonner, UAB-Abteilung für Strahlung Onkologie; Jennifer T. Ingram und Allan J. Zajac, UAB Department of Microbiology; Robert S. Welder, Abteilung für Hämatologie und Onkologie der UAB Department of Medicine; und Georges Lacaud, Universität von Manchester, Manchester, Großbritannien.

Bei UAB sind Strahlungsonkologie, Mikrobiologie und Medizin Abteilungen der Marnix E. Heersink School of Medicine. Shi ist Wissenschaftlerin im O’Neal Comprehensive Cancer Center und hält das Koikos-Petelos-Jones-Bragg-Roar aus, der Professur für Krebsforschung ausgestattet hat.

Quellen: