Antihistaminikum ist vielversprechend für die Behandlung seltener genetischer Lebererkrankungen

Laut einer neuen Studie von Rutgers Health könnte ein gängiges Antihistaminikum Hoffnung für Patienten mit einer seltenen genetischen Erkrankung bieten, die zu schweren Leberschäden führen und letztendlich eine Transplantation erfordern kann.

Die Studie in Zelluläre und molekulare Gastroenterologie und Hepatologie fanden heraus, dass Chlorcyclizin, ein jahrzehntealtes Allergiemedikament, möglicherweise die erythropoetische Protoporphyrie (EPP) behandeln könnte, eine Erkrankung, die zu extremer Lichtempfindlichkeit der Haut führt und toxische Mengen an Protoporphyrin in Leber, Knochenmark, roten Blutkörperchen und Plasma erzeugen kann.

Für diese Patienten besteht ein ungedeckter Bedarf. Die primäre Behandlung für Patienten mit schweren Leberschäden ist eine Lebertransplantation, eine große und lebensrettende Operation, die auf verfügbare Spenderorgane angewiesen ist.“

Bishr Omary, leitender Vizekanzler für akademische Angelegenheiten und Forschung bei Rutgers Health und leitender Autor der Studie

EPP ist eine seltene Erkrankung, von der schätzungsweise 4.000 Menschen in den USA betroffen sind. Davon erleidet nur ein kleiner Prozentsatz so viele Leberschäden, dass eine Transplantation erforderlich ist. Es ist daher unwahrscheinlich, dass ein Unternehmen ein Medikament zur Behandlung der Erkrankung entwickeln wird, weshalb Omary und seine Kollegen bestehende Medikamente testeten.

Das Forschungsteam untersuchte mehr als 2.500 Verbindungen, darunter viele von der FDA zugelassene Medikamente, in einem zuvor von Omarys Labor beschriebenen EPP-Versuchssystem für Zebrafischlarven. Die winzigen Fische ermöglichen es Forschern, die Ansammlung toxischer Verbindungen einfach zu visualisieren und mögliche Behandlungen zu testen.

„Die Zebrafische sind im Larvenstadium transparent, und das ermöglicht uns, das fluoreszierende Porphyrin zu quantifizieren und sichtbar zu machen“, sagte Ning Kuo, der Erstautor der Studie, der vor seinem Umzug mit Omary an der University of Michigan und dann mit Rutgers zusammenarbeitete an der University of California, San Diego, um dort zu promovieren. „Es war einfach, jede Behandlung unter dem Mikroskop zu beurteilen. Wenn ich leuchtendes Porphyrin sah, wirkte die Behandlung nicht. Wenn nicht, hatte die Behandlung es der Leber ermöglicht, es in das Fischkulturmedium auszuscheiden.“

Als die Forscher Chlorcyclizin an Mäusen mit EPP testeten, stellten sie fest, dass bei weiblichen Mäusen, nicht aber bei männlichen Mäusen, eine verringerte Protoporphyrin-Akkumulation und Leberschädigung in der Leber, eine verminderte Protoporphyrin-Konzentration im Knochenmark und in den roten Blutkörperchen sowie eine erhöhte Protoporphyrin-Ausscheidung im Stuhl auftraten. Dieser geschlechtsspezifische Effekt scheint damit zusammenzuhängen, wie schnell Männer das Medikament verstoffwechseln.

„Bei Ratten wird Chlorcyclizin in der männlichen Leber achtmal häufiger verstoffwechselt als in der weiblichen“, sagte Omary. „Glücklicherweise sind uns keine ähnlichen Unterschiede im Chlorcyclizinstoffwechsel beim Menschen bekannt.“

Das Studienteam, zu dem auch ein Forscher aus Michigan gehörte, wiederholte seine Ergebnisse mithilfe eines unabhängigen Toxin-induzierten EPP-Mausmodells. Sie zeigten auch in EPP-Leberzellkulturmodellen, dass der Histaminweg die Ansammlung von Porphyrin fördert, die durch die rezeptfreien Antihistaminika-Arzneimittelklassen blockiert wird, die Allergien behandeln (z. B. Chlorcyclizin oder Fexofenadin) oder die Säureproduktion begrenzen (z. B. Cimetidin oder). Ranitidin).

Detaillierte Analysen zeigten, dass Chlorcyclizin offenbar über mehrere Mechanismen wirkt, unter anderem hilft es der Leber, die Ansammlung von toxischem Porphyrin zu beseitigen und Entzündungen zu reduzieren. Es verringerte auch das Vorhandensein von Mastzellen, einer Art Immunzelle, die Histamin produziert.

Für EPP-Patienten könnten die Ergebnisse letztendlich zu einer viel einfacheren Behandlungsoption als einer Transplantation führen, indem Leberschäden in einem viel früheren Stadium verhindert werden. Die Antihistaminika gegen Allergien werden seit Jahrzehnten sicher eingesetzt, was dazu beitragen könnte, den Weg zu klinischen Studien für diese neue Anwendung zu beschleunigen.

Die Forscher hoffen, Unterstützung für eine klinische Studie zu erhalten, um die Wirksamkeit von Chlorcyclizin bei EPP-Patienten hinsichtlich Leber- und Hautbeteiligung zu testen. Eine klinische Phase-2-Studie ist bereits im Gange, in der das Antazid Cimetidin zur Behandlung der Hauterscheinungen von EPP getestet wird. Es ist möglich, dass die verschiedenen Antihistaminika additiv oder synergistisch wirken.

„Angesichts der nachgewiesenen Sicherheit hoffen wir, die Versuche mit Chlorcyclizin entweder allein oder in Kombination mit Cimetidin beschleunigen zu können“, sagte Kuo.

Quellen: