Die Studie zeigt eine versteckte Ursache für das Versagen des Behandlung bei akuten Promyelozyten -Leukämie

Forscher der Medizinischen Fakultät der Zhejiang University haben eine einzige Punktmutation in der Normalen identifiziert PML Gen, das die Wirkung von Arsen -Trioxid blockieren kann, ein Medikament an der Front für akute promyelozytische Leukämie. Diese Entdeckung deckt eine versteckte Ursache für das Versagen der Behandlung auf und schlägt ein neues Ziel für das genetische Screening bei rezidivierten Patienten vor. Diese Arbeit befasst sich mit dem dringenden Problem, warum einige Patienten trotz einer Therapie zurückfallen, die das Überleben ansonsten erheblich verbessert.

Die Mutation erklärt, warum ein kleiner Teil der Leukämie -Patienten eine Arsentherapie zurückfällt

Das Arsen -Trioxid heilt die akuten promyelozytischen Leukämiepatienten, aber einige Patienten reflektieren ohne offensichtlichen genetischen Grund. Entdecken Sie, dass Mutationen in der Intakt PML Allelkonferenzresistenz bietet eine Möglichkeit, Behandlungsversagen vorherzusagen und zu verhindern. Kliniker könnten diesen Test zu Standardpanels hinzufügen, um eine personalisierte Therapie zu leiten. Für diagnostische Entwickler weist es auf die Entwicklung neuer Assays hin. Politiker im Gesundheitswesen können die Screening -Richtlinien aktualisieren, um Rückfallkosten zu senken und die Patientenergebnisse zu verbessern. Der Befund fördert auch das wissenschaftliche Verständnis dafür, wie normale und Fusionsproteine in der Behandlung interagieren.

Wir sind seit langem verwirrt darüber, warum eine kleine Untergruppe von Patienten trotz der nachgewiesenen Wirksamkeit von Arsentrioxid noch immer zurückfällt. Diese Studie deckt schließlich einen versteckten genetischen Faktor auf und bringt uns näher an die Vorbeugung dieser Rückfälle. „

Prof. Hua Naranmandura

A216V-Veränderung der gesunden PML-Schlösser auf Fusionsprotein und zeigt einen neuen Arzneimittelresistenzschalter

Die Forscher identifizierten eine A216V -Mutation in der nicht erfüllten PML Gen eines rezidivierten Patienten, während die PML :: RARα Das Fusionsgen blieb nicht mutiert. Zellen, die diese Mutation trugen, konnten das mit Arsentrioxid behandelte Krankheitsfusionsprotein nicht beeinträchtigen, was auf eine Resistenz gegen die Behandlung hinweist. Labormodelle zeigten, dass die mutierte PML enger an das PML :: RARα-Protein bindet, wodurch die medikamenteninduzierte Destabilisierung dieses Komplexes verhindert wird. Wichtig ist, dass das Deletieren der Coiled-Coil-Region der mutierten PML diese abnormale Wechselwirkung und die wiederhergestellte Arzneimittelempfindlichkeit abgeschafft hat, wobei ein Mechanismus für Resistenz und ein möglicher Interventionspunkt festgelegt wurde.

Patientensequenzierung und konstruierte Zellen richten sich auf, wie mutierte PML die durch die Arsen induzierte Durchbrüche vereitelt

Das Team sequenzierte beidePML Und PML :: RARα Gene aus Patientenproben und verglichen die Arsenempfindlichkeit von PML :: RARα -Fusionsprotein mit denen in Standardzelllinien. Sie konstruierten dann Laborzellen, um entweder die Standard- oder Mutantenversionen von PML zu tragen, sie mit Arsen-Trioxid behandelten und verwendeten Protein-Assays und hochauflösende Mikroskopie, um die Wirkungen des Arzneimittels auf das Fusionsprotein der Leukämie zu verfolgen. Diese Kombination von Patientendaten und kontrollierten Zellversuche sorgte für robuste, klinisch relevante Ergebnisse.

„Wir hoffen, dass das Hinzufügen von Unerrepariertem hinzugefügt wird PML Das Screening in Standard-Panels wird zur Routine „, sagt Prof. Hua Naranmandura.“ Frühe Identifizierung gefährdeter Patienten bedeutet, dass wir die Therapie anpassen können, bevor Resistenz auftaucht, letztendlich das Überleben und die Verringerung der Kosten verbessert. „

Veröffentlicht in Forschung Im Mai 2025 zeigt diese Studie, dass das Testen der Unerreparierten getestet wird PML Allel ist entscheidend für das Verständnis und die Überwindung von Arsen -Trioxidresistenz bei akuter Promyelozytikämie. Die Einbeziehung des Screenings für solche Mutationen in die klinische Praxis könnte zu wirksameren und personalisierteren Behandlungsstrategien für Patienten mit einem Rückfall führen.

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