Проучване разкрива скрита причина за неуспех на лечението при остра промиелоцитна левкемия

Проучване разкрива скрита причина за неуспех на лечението при остра промиелоцитна левкемия

Изследователи от Медицинския факултет на университета Zhejiang са идентифицирали една точкова мутация в норматаPMLГен, който може да блокира ефектите на арсеновия триоксид, лекарство на първа линия за остра промиелоцитна левкемия. Това откритие разкрива скрита причина за неуспех на лечението и предлага нова цел за генетичен скрининг при пациенти с рецидив. Тази работа разглежда належащия въпрос защо някои пациенти имат рецидив въпреки терапията, която иначе значително подобрява преживяемостта.

Мутацията обяснява защо малка част от пациентите с левкемия имат рецидив при терапия с арсен

Арсеновият триоксид лекува пациенти с остра промиелоцитна левкемия, но някои пациенти се замислят без очевидна генетична причина. Открийте, че мутациите възникват в непокътнатияPMLАлелната конферентна резистентност дава възможност за прогнозиране и предотвратяване на неуспех на лечението. Клиницистите биха могли да добавят този тест към стандартните панели, за да ръководят персонализирана терапия. За разработчиците на диагностика това показва разработването на нови анализи. Политиците в здравеопазването могат да актуализират насоките за скрининг, за да намалят разходите за рецидив и да подобрят резултатите за пациентите. Откритието също така подобрява научното разбиране за това как нормалните и слетите протеини си взаимодействат при лечението.

Дълго време бяхме озадачени защо малка част от пациентите продължават да имат рецидив въпреки доказаната ефективност на арсеновия триоксид. Това проучване най-накрая разкрива скрит генетичен фактор и ни доближава до предотвратяването на тези рецидиви. “

Проф. Хуа Наранмандура

Промяната на A216V на здравия PML блокира синтезирания протеин и разкрива нов превключвател за лекарствена резистентност

Изследователите са идентифицирали мутация A216V в неизпълненитеPMLГен на пациент с рецидив, докатоPML::RARαСлетият ген не остана мутирал. Клетките, носещи тази мутация, не успяха да повлияят на болестния слят протеин, третиран с арсенов триоксид, което показва резистентност към лечението. Лабораторните модели показват, че мутантният PML се свързва по-здраво с протеина PML::RARα, предотвратявайки индуцираната от лекарството дестабилизация на този комплекс. Важно е, че изтриването на спираловидната област на мутантен PML премахна това анормално взаимодействие и възстанови чувствителността към лекарството, установявайки механизъм за резистентност и възможна точка на интервенция.

Секвенирането на пациентите и конструираните клетки се фокусират върху това как мутантният PML възпрепятства пробивите, предизвикани от арсен

Екипът секвенира и дветеPMLИPML::RARαГени от проби от пациенти и сравнява чувствителността към арсен на PML::RARα слят протеин с тези в стандартни клетъчни линии. След това те конструираха лабораторни клетки, за да носят или стандартната, или мутантната версия на PML, третираха ги с арсенов триоксид и използваха протеинови анализи и микроскопия с висока разделителна способност, за да проследят ефектите на лекарството върху слетия протеин на левкемия. Тази комбинация от данни за пациентите и експерименти с контролирани клетки предостави стабилни, клинично значими резултати.

„Надяваме се да добавим неремонтиранитеPMLСкринингът в стандартни панели се превръща в рутина“, казва проф. Хуа Наранмандура.“ Ранното идентифициране на рискови пациенти означава, че можем да адаптираме терапията преди да се появи резистентност, като в крайна сметка подобряваме преживяемостта и намаляваме разходите. “

Публикувано вПроучванеПрез май 2025 г. това проучване показва тестване на неремонтиранитеPMLАлелът е от решаващо значение за разбирането и преодоляването на резистентността към арсенов триоксид при остра промиелоцитицемия. Включването на скрининг за такива мутации в клиничната практика може да доведе до по-ефективни и персонализирани стратегии за лечение на пациенти с рецидив.

източници: