Undersøgelse afslører en skjult årsag til behandlingssvigt ved akut promyelocytisk leukæmi

Undersøgelse afslører en skjult årsag til behandlingssvigt ved akut promyelocytisk leukæmi

Forskere ved Zhejiang University School of Medicine har identificeret en enkelt punktmutation i det normalePMLGen, der kan blokere virkningerne af arsentrioxid, et lægemiddel i frontlinjen mod akut promyelocytisk leukæmi. Denne opdagelse afslører en skjult årsag til behandlingssvigt og foreslår et nyt mål for genetisk screening hos recidiverende patienter. Dette arbejde behandler det presserende spørgsmål om, hvorfor nogle patienter får tilbagefald på trods af terapi, der ellers markant forbedrer overlevelsen.

Mutationen forklarer, hvorfor en lille del af leukæmipatienter får tilbagefald på arsenbehandling

Arsentrioxidet helbreder de akutte promyelocytiske leukæmipatienter, men nogle patienter reflekterer uden nogen åbenbar genetisk årsag. Opdag, at mutationer forekommer i den intaktePMLAllelkonferenceresistens giver mulighed for at forudsige og forebygge behandlingssvigt. Klinikere kunne tilføje denne test til standardpaneler for at vejlede personlig terapi. For diagnostiske udviklere indikerer det udviklingen af ​​nye assays. Sundhedspolitikere kan opdatere screeningsretningslinjer for at reducere omkostningerne ved tilbagefald og forbedre patientresultaterne. Fundet fremmer også videnskabelig forståelse af, hvordan normale proteiner og fusionsproteiner interagerer i behandlingen.

Vi har længe været forundret over, hvorfor en lille delmængde af patienter fortsætter med at få tilbagefald på trods af den beviste effektivitet af arsentrioxid. Denne undersøgelse afslører endelig en skjult genetisk faktor og bringer os tættere på at forhindre disse tilbagefald. “

Prof. Hua Naranmandura

A216V-ændring af sund PML låser på fusionsprotein og afslører en ny lægemiddelresistenskontakt

Forskerne identificerede en A216V-mutation i den uopfyldtePMLGen af ​​en recidiverende patient, mens denPML::RARαFusionsgenet forblev ikke muteret. Celler, der bærer denne mutation, formåede ikke at påvirke sygdomsfusionsproteinet behandlet med arsentrioxid, hvilket indikerer resistens over for behandlingen. Laboratoriemodeller viste, at den mutante PML binder sig tættere til PML::RARα-proteinet, hvilket forhindrer lægemiddelinduceret destabilisering af dette kompleks. Det er vigtigt, at sletning af coiled-coil-regionen af ​​mutant PML afskaffede denne unormale interaktion og genoprettede lægemiddelfølsomheden, hvilket etablerede en mekanisme for resistens og et muligt indgrebspunkt.

Patientsekventering og konstruerede celler fokuserer på, hvordan mutant PML forhindrer arsen-inducerede gennembrud

Holdet sekvenserede beggePMLOgPML::RARαGener fra patientprøver og sammenlignede arsenfølsomheden af ​​PML::RARα-fusionsprotein med dem i standardcellelinjer. De konstruerede derefter laboratorieceller til at bære enten standard- eller mutantversionerne af PML, behandlede dem med arsentrioxid og brugte proteinassays og højopløsningsmikroskopi til at spore lægemidlets virkning på leukæmifusionsproteinet. Denne kombination af patientdata og kontrollerede celleeksperimenter gav robuste, klinisk relevante resultater.

"Vi håber at tilføje det ureparateredePMLScreening i standardpaneler er ved at blive rutine,” siger prof. Hua Naranmandura.” Tidlig identifikation af risikopatienter betyder, at vi kan tilpasse behandlingen, før resistens opstår, hvilket i sidste ende forbedrer overlevelsen og reducerer omkostningerne. “

Udgivet iForskningI maj 2025 viser denne undersøgelse, at man tester de ikke-repareredePMLAllel er afgørende for at forstå og overvinde arsentrioxidresistens ved akut promyelocytikæmi. Inkorporering af screening for sådanne mutationer i klinisk praksis kan føre til mere effektive og personlige behandlingsstrategier for tilbagefaldspatienter.

Kilder: