Η μελέτη αποκαλύπτει μια κρυφή αιτία αποτυχίας της θεραπείας στην οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία

Η μελέτη αποκαλύπτει μια κρυφή αιτία αποτυχίας της θεραπείας στην οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία

Ερευνητές της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Zhejiang εντόπισαν μια μόνο σημειακή μετάλλαξη στο φυσιολογικόPMLΓονίδιο που μπορεί να εμποδίσει τις επιδράσεις του τριοξειδίου του αρσενικού, ενός φαρμάκου στην πρώτη γραμμή για την οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία. Αυτή η ανακάλυψη αποκαλύπτει μια κρυφή αιτία αποτυχίας της θεραπείας και προτείνει έναν νέο στόχο για γενετικό έλεγχο σε υποτροπιάζοντες ασθενείς. Αυτή η εργασία αντιμετωπίζει το πιεστικό ζήτημα του γιατί ορισμένοι ασθενείς υποτροπιάζουν παρά τη θεραπεία που κατά τα άλλα βελτιώνει σημαντικά την επιβίωση.

Η μετάλλαξη εξηγεί γιατί ένα μικρό ποσοστό ασθενών με λευχαιμία υποτροπιάζει στη θεραπεία με αρσενικό

Το τριοξείδιο του αρσενικού θεραπεύει τους ασθενείς με οξεία προμυελοκυτταρική λευχαιμία, αλλά ορισμένοι ασθενείς αντανακλούν χωρίς προφανή γενετικό λόγο. Ανακαλύψτε ότι οι μεταλλάξεις συμβαίνουν στο άθικτοPMLΗ αλληλική αντίσταση στη διάσκεψη παρέχει την ευκαιρία να προβλέψουμε και να αποτρέψουμε την αποτυχία της θεραπείας. Οι κλινικοί γιατροί θα μπορούσαν να προσθέσουν αυτό το τεστ σε τυπικά πάνελ για να καθοδηγήσουν την εξατομικευμένη θεραπεία. Για τους προγραμματιστές διαγνωστικών, υποδεικνύει την ανάπτυξη νέων αναλύσεων. Οι υπεύθυνοι χάραξης πολιτικής υγειονομικής περίθαλψης μπορούν να ενημερώσουν τις κατευθυντήριες γραμμές προσυμπτωματικού ελέγχου για να μειώσουν το κόστος υποτροπής και να βελτιώσουν τα αποτελέσματα των ασθενών. Το εύρημα προάγει επίσης την επιστημονική κατανόηση του τρόπου με τον οποίο αλληλεπιδρούν οι φυσιολογικές πρωτεΐνες και οι πρωτεΐνες σύντηξης στη θεραπεία.

Έχουμε από καιρό προβληματιστεί για το γιατί ένα μικρό υποσύνολο ασθενών συνεχίζει να υποτροπιάζει παρά την αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα του τριοξειδίου του αρσενικού. Αυτή η μελέτη αποκαλύπτει τελικά έναν κρυμμένο γενετικό παράγοντα και μας φέρνει πιο κοντά στην πρόληψη αυτών των υποτροπών. "

Καθ. Χούα Ναρανμαντούρα

Η αλλαγή A216V του υγιούς PML κλειδώνει την πρωτεΐνη σύντηξης και αποκαλύπτει έναν νέο διακόπτη αντοχής στα φάρμακα

Οι ερευνητές εντόπισαν μια μετάλλαξη A216V στο unmetPMLΓονίδιο υποτροπιάζοντος ασθενούς, ενώ τοPML::RARαΤο γονίδιο σύντηξης δεν παρέμεινε μεταλλαγμένο. Τα κύτταρα που φέρουν αυτή τη μετάλλαξη απέτυχαν να επηρεάσουν την πρωτεΐνη σύντηξης της νόσου που υποβλήθηκε σε θεραπεία με τριοξείδιο του αρσενικού, υποδεικνύοντας αντίσταση στη θεραπεία. Εργαστηριακά μοντέλα έδειξαν ότι το μεταλλαγμένο PML συνδέεται πιο στενά με την πρωτεΐνη PML::RARα, αποτρέποντας την επαγόμενη από φάρμακα αποσταθεροποίηση αυτού του συμπλέγματος. Είναι σημαντικό ότι η διαγραφή της περιελιγμένης περιοχής του μεταλλαγμένου PML κατάργησε αυτή την ανώμαλη αλληλεπίδραση και αποκατέστησε την ευαισθησία στο φάρμακο, δημιουργώντας έναν μηχανισμό αντίστασης και ένα πιθανό σημείο παρέμβασης.

Ο προσδιορισμός αλληλουχίας ασθενών και τα τροποποιημένα κύτταρα επικεντρώνονται στον τρόπο με τον οποίο το μεταλλαγμένο PML εμποδίζει τις ανακαλύψεις που προκαλούνται από το αρσενικό

Η ομάδα έκανε τη σειρά και των δύοPMLΚαιPML::RARαΓονίδια από δείγματα ασθενών και συνέκριναν την ευαισθησία στο αρσενικό της πρωτεΐνης σύντηξης PML::RARα με εκείνες σε τυπικές κυτταρικές σειρές. Στη συνέχεια κατασκεύασαν εργαστηριακά κύτταρα για να φέρουν είτε την τυπική είτε τη μεταλλαγμένη εκδοχή του PML, τα επεξεργάστηκαν με τριοξείδιο του αρσενικού και χρησιμοποίησαν δοκιμές πρωτεΐνης και μικροσκόπιο υψηλής ανάλυσης για να παρακολουθήσουν τις επιδράσεις του φαρμάκου στην πρωτεΐνη σύντηξης λευχαιμίας. Αυτός ο συνδυασμός δεδομένων ασθενών και πειραμάτων ελεγχόμενων κυττάρων παρείχε ισχυρά, κλινικά σχετικά αποτελέσματα.

«Ελπίζουμε να προσθέσουμε το μη επισκευασμένοPMLΟ έλεγχος σε τυπικά πάνελ γίνεται ρουτίνα», λέει ο καθηγητής Hua Naranmandura. Η έγκαιρη αναγνώριση των ασθενών σε κίνδυνο σημαίνει ότι μπορούμε να προσαρμόσουμε τη θεραπεία πριν εμφανιστεί αντίσταση, βελτιώνοντας τελικά την επιβίωση και μειώνοντας το κόστος. "

Δημοσιεύθηκε στοΕρευναΤον Μάιο του 2025, αυτή η μελέτη δείχνει ότι δοκιμάζεται το μη επισκευασμένοPMLΤο αλληλόμορφο είναι ζωτικής σημασίας για την κατανόηση και την υπέρβαση της αντοχής στο τριοξείδιο του αρσενικού στην οξεία προμυελοκυτταραιμία. Η ενσωμάτωση του προσυμπτωματικού ελέγχου για τέτοιες μεταλλάξεις στην κλινική πράξη θα μπορούσε να οδηγήσει σε πιο αποτελεσματικές και εξατομικευμένες στρατηγικές θεραπείας για υποτροπιάζοντες ασθενείς.

Πηγές: