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Un estudio revela una causa oculta del fracaso del tratamiento en la leucemia promielocítica aguda
Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang han identificado una mutación puntual única en el gen PML normal que puede bloquear los efectos del trióxido de arsénico, un fármaco de primera línea para la leucemia promielocítica aguda. Este descubrimiento revela una causa oculta del fracaso del tratamiento y sugiere un nuevo objetivo para el cribado genético en pacientes que recaen. Este trabajo aborda la cuestión apremiante de por qué algunos pacientes recaen a pesar de una terapia que, de otro modo, mejora significativamente la supervivencia. La mutación explica por qué una pequeña proporción de pacientes con leucemia no siguen la terapia con arsénico. El trióxido de arsénico cura la enfermedad promielocítica aguda...
Un estudio revela una causa oculta del fracaso del tratamiento en la leucemia promielocítica aguda
Investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Zhejiang han identificado una mutación puntual única en el cuerpo normalPMLGen que puede bloquear los efectos del trióxido de arsénico, un fármaco de primera línea para la leucemia promielocítica aguda. Este descubrimiento revela una causa oculta del fracaso del tratamiento y sugiere un nuevo objetivo para el cribado genético en pacientes que recaen. Este trabajo aborda la cuestión apremiante de por qué algunos pacientes recaen a pesar de una terapia que, de otro modo, mejora significativamente la supervivencia.
La mutación explica por qué una pequeña proporción de pacientes con leucemia recaen en la terapia con arsénico
El trióxido de arsénico cura a los pacientes con leucemia promielocítica aguda, pero algunos pacientes reflexionan sin ninguna razón genética obvia. Descubre que las mutaciones ocurren en los intactosPMLLa resistencia a la conferencia alélica brinda la oportunidad de predecir y prevenir el fracaso del tratamiento. Los médicos podrían agregar esta prueba a paneles estándar para guiar la terapia personalizada. Para los desarrolladores de diagnósticos, indica el desarrollo de nuevos ensayos. Los formuladores de políticas de atención médica pueden actualizar las pautas de detección para reducir los costos de recaída y mejorar los resultados de los pacientes. El hallazgo también avanza en la comprensión científica de cómo interactúan las proteínas normales y de fusión en el tratamiento.
Durante mucho tiempo nos hemos preguntado por qué un pequeño subconjunto de pacientes continúa recayendo a pesar de la eficacia comprobada del trióxido de arsénico. Este estudio finalmente descubre un factor genético oculto y nos acerca a prevenir estas recaídas. “
Prof. Hua Naranmandura
La alteración de A216V de PML sana bloquea la proteína de fusión y revela un nuevo interruptor de resistencia a los medicamentos
Los investigadores identificaron una mutación A216V en los no encontrados.PMLGen de un paciente recaído, mientras que elPML::RARαEl gen de fusión no permaneció mutado. Las células que portaban esta mutación no lograron afectar la proteína de fusión de la enfermedad tratada con trióxido de arsénico, lo que indica resistencia al tratamiento. Los modelos de laboratorio mostraron que la PML mutante se une más estrechamente a la proteína PML::RARα, previniendo la desestabilización de este complejo inducida por fármacos. Es importante destacar que la eliminación de la región en espiral de la PML mutante abolió esta interacción anormal y restableció la sensibilidad al fármaco, estableciendo un mecanismo de resistencia y un posible punto de intervención.
La secuenciación de pacientes y las células diseñadas se centran en cómo la PML mutante frustra los avances inducidos por el arsénico
El equipo secuenció ambosPMLYPML::RARαGenes de muestras de pacientes y compararon la sensibilidad al arsénico de la proteína de fusión PML::RARα con la de líneas celulares estándar. Luego diseñaron células de laboratorio para transportar la versión estándar o mutante de PML, las trataron con trióxido de arsénico y utilizaron ensayos de proteínas y microscopía de alta resolución para rastrear los efectos del fármaco sobre la proteína de fusión de la leucemia. Esta combinación de datos de pacientes y experimentos celulares controlados proporcionó resultados sólidos y clínicamente relevantes.
“Esperamos sumar los que no han sido reparados.PMLLa detección en paneles estándar se está convirtiendo en una rutina”, afirma el profesor Hua Naranmandura. La identificación temprana de los pacientes en riesgo significa que podemos adaptar la terapia antes de que surja la resistencia, lo que en última instancia mejora la supervivencia y reduce los costos. “
Publicado enInvestigaciónEn mayo de 2025, este estudio muestra la prueba del no reparadoPMLEl alelo es crucial para comprender y superar la resistencia al trióxido de arsénico en la promielociticemia aguda. La incorporación de la detección de tales mutaciones en la práctica clínica podría conducir a estrategias de tratamiento más efectivas y personalizadas para los pacientes que recaen.
Fuentes:
Yu, P.-H.,et al. (2025). La mutación en el alelo PML no reordenado confiere resistencia al trióxido de arsénico en la leucemia promielocítica aguda. Investigación. doi.org/10.34133/research.0696.