Tutkimus paljastaa piilotetun syyn hoidon epäonnistumiseen akuutissa promyelosyyttisessä leukemiassa

Tutkimus paljastaa piilotetun syyn hoidon epäonnistumiseen akuutissa promyelosyyttisessä leukemiassa

Zhejiangin yliopiston lääketieteellisen korkeakoulun tutkijat ovat tunnistaneet yhden pistemutaation normaalistaPMLGeeni, joka voi estää arseenitrioksidin, akuutin promyelosyyttisen leukemian etulinjassa olevan lääkkeen, vaikutukset. Tämä löytö paljastaa piilotetun syyn hoidon epäonnistumiseen ja ehdottaa uutta kohdetta uusiutuneiden potilaiden geneettiselle seulonnalle. Tämä työ käsittelee kiireellistä kysymystä, miksi jotkut potilaat uusiutuvat huolimatta hoidosta, joka muutoin parantaa merkittävästi eloonjäämistä.

Mutaatio selittää, miksi pieni osa leukemiapotilaista uusiutuu arseenihoitoon

Arseenitrioksidi parantaa akuuttia promyelosyyttistä leukemiaa sairastavia potilaita, mutta jotkut potilaat heijastavat ilman ilmeistä geneettistä syytä. Ota selvää, että mutaatioita esiintyy ehjässäPMLAlleelinen konferenssiresistenssi tarjoaa mahdollisuuden ennustaa ja ehkäistä hoidon epäonnistumista. Kliinikot voivat lisätä tämän testin vakiopaneeleihin henkilökohtaisen hoidon ohjaamiseksi. Diagnostiikan kehittäjille se tarkoittaa uusien määritysten kehittämistä. Terveydenhuollon päättäjät voivat päivittää seulontaohjeita vähentääkseen uusiutumiskustannuksia ja parantaakseen potilaiden tuloksia. Löytö edistää myös tieteellistä ymmärrystä siitä, kuinka normaalit ja fuusioproteiinit ovat vuorovaikutuksessa hoidossa.

Olemme pitkään olleet ymmällämme siitä, miksi pieni osa potilaista jatkaa uusiutumista huolimatta arseenitrioksidin todistetusta tehokkuudesta. Tämä tutkimus paljastaa vihdoin piilotetun geneettisen tekijän ja vie meidät lähemmäksi näiden uusiutumisen ehkäisemistä. "

Professori Hua Naranmandura

Terveen PML:n A216V-muutos lukitsee fuusioproteiinin ja paljastaa uuden lääkeresistenssikytkimen

Tutkijat tunnistivat A216V-mutaation kohtaamattomastaPMLUusiutuneen potilaan geeni, kun taasPML::RARαFuusiogeeni ei pysynyt mutatoituneena. Tämän mutaation kantavat solut eivät vaikuttaneet arseenitrioksidilla käsiteltyyn sairauden fuusioproteiiniin, mikä osoitti vastustuskykyä hoidolle. Laboratoriomallit osoittivat, että mutantti-PML sitoutuu tiukemmin PML::RARA-proteiiniin, mikä estää tämän kompleksin lääkkeen aiheuttaman epävakautumisen. Tärkeää on, että mutantti-PML:n kierteisen alueen poistaminen poisti tämän epänormaalin vuorovaikutuksen ja palautti lääkeherkkyyden, mikä loi mekanismin resistenssille ja mahdollisen interventiokohdan.

Potilaiden sekvensointi ja muokatut solut keskittyvät siihen, kuinka mutantti PML estää arseenin aiheuttamat läpimurrot

Joukkue järjesti molemmatPMLJaPML::RARαGeenit potilasnäytteistä ja verrattiin PML::RARα-fuusioproteiinin arseeniherkkyyttä standardisolulinjojen herkkyyteen. Sitten he suunnittelivat laboratoriosoluja kantamaan joko PML:n standardi- tai mutanttiversioita, käsittelivät niitä arseenitrioksidilla ja käyttivät proteiinimäärityksiä ja korkearesoluutioisia mikroskopiaa seuratakseen lääkkeen vaikutuksia leukemiafuusioproteiiniin. Tämä potilastietojen ja kontrolloitujen solukokeiden yhdistelmä tuotti vankkoja, kliinisesti merkityksellisiä tuloksia.

"Toivomme saavamme lisää korjaamattomiaPMLVakiopaneelien seulonnasta on tulossa rutiinia”, sanoo prof. Hua Naranmandura. Riskipotilaiden varhainen tunnistaminen tarkoittaa, että voimme mukauttaa hoitoa ennen resistenssin ilmaantumista, mikä parantaa viime kädessä eloonjäämistä ja alentaa kustannuksia. "

Julkaistu vuonnaTutkimusToukokuussa 2025 tämä tutkimus osoittaa, että korjaamatonta testataanPMLAlleeli on ratkaiseva arseenitrioksidiresistenssin ymmärtämisessä ja voittamiseksi akuutissa promyelosytikemiassa. Tällaisten mutaatioiden seulonnan sisällyttäminen kliiniseen käytäntöön voisi johtaa tehokkaampiin ja yksilöllisempiin hoitostrategioihin uusiutuneille potilaille.

Lähteet: