Une étude révèle une cause cachée d’échec thérapeutique dans la leucémie promyélocytaire aiguë

Une étude révèle une cause cachée d’échec thérapeutique dans la leucémie promyélocytaire aiguë

Des chercheurs de l'École de médecine de l'Université du Zhejiang ont identifié une mutation ponctuelle dans le corps normal.PMLGène capable de bloquer les effets du trioxyde d'arsenic, un médicament de première ligne contre la leucémie promyélocytaire aiguë. Cette découverte révèle une cause cachée d’échec thérapeutique et suggère une nouvelle cible pour le dépistage génétique chez les patients en rechute. Ce travail aborde la question urgente de savoir pourquoi certains patients rechutent malgré un traitement qui, par ailleurs, améliore considérablement la survie.

La mutation explique pourquoi une petite proportion de patients atteints de leucémie rechutent sous traitement à l'arsenic

Le trioxyde d'arsenic guérit les patients atteints de leucémie promyélocytaire aiguë, mais certains patients réfléchissent sans aucune raison génétique évidente. Découvrez que des mutations se produisent dans l'intactPMLLa résistance aux conférences alléliques offre la possibilité de prédire et de prévenir l’échec du traitement. Les cliniciens pourraient ajouter ce test aux panels standards pour guider une thérapie personnalisée. Pour les développeurs de diagnostics, cela indique le développement de nouveaux tests. Les décideurs politiques en matière de soins de santé peuvent mettre à jour les directives de dépistage pour réduire les coûts des rechutes et améliorer les résultats pour les patients. Cette découverte fait également progresser la compréhension scientifique de la façon dont les protéines normales et de fusion interagissent dans le traitement.

Nous avons longtemps été perplexes quant à la raison pour laquelle un petit sous-ensemble de patients continuent de rechuter malgré l'efficacité prouvée du trioxyde d'arsenic. Cette étude révèle enfin un facteur génétique caché et nous rapproche de la prévention de ces rechutes. "

Professeur Hua Naranmandura

L'altération A216V d'une PML saine se verrouille sur la protéine de fusion et révèle un nouveau commutateur de résistance aux médicaments

Les chercheurs ont identifié une mutation A216V dans lePMLGène d'un patient en rechute, alors que lePML :: RARαLe gène de fusion n’est pas resté muté. Les cellules portant cette mutation n’ont pas réussi à affecter la protéine de fusion de la maladie traitée avec du trioxyde d’arsenic, ce qui indique une résistance au traitement. Des modèles de laboratoire ont montré que la PML mutante se lie plus étroitement à la protéine PML :: RARα, empêchant ainsi la déstabilisation de ce complexe induite par le médicament. Il est important de noter que la suppression de la région enroulée de la PML mutante a supprimé cette interaction anormale et restauré la sensibilité au médicament, établissant ainsi un mécanisme de résistance et un point d'intervention possible.

Le séquençage des patients et les cellules modifiées se concentrent sur la manière dont la PML mutante contrecarre les avancées induites par l'arsenic

L'équipe a séquencé les deuxPMLEtPML :: RARαGènes provenant d'échantillons de patients et comparaison de la sensibilité à l'arsenic de la protéine de fusion PML :: RARα à celle des lignées cellulaires standard. Ils ont ensuite conçu des cellules de laboratoire pour transporter les versions standard ou mutantes de la PML, les ont traitées avec du trioxyde d'arsenic et ont utilisé des analyses de protéines et une microscopie à haute résolution pour suivre les effets du médicament sur la protéine de fusion de la leucémie. Cette combinaison de données sur les patients et d'expériences cellulaires contrôlées a fourni des résultats robustes et cliniquement pertinents.

« Nous espérons ajouter lesPMLLe dépistage dans des panels standards devient une routine », déclare le professeur Hua Naranmandura. L’identification précoce des patients à risque signifie que nous pouvons adapter le traitement avant l’apparition d’une résistance, améliorant ainsi la survie et réduisant les coûts. "

Publié dansRechercheEn mai 2025, cette étude montre des tests sur lesPMLL'allèle est crucial pour comprendre et surmonter la résistance au trioxyde d'arsenic dans la promyélocyticémie aiguë. L'intégration du dépistage de telles mutations dans la pratique clinique pourrait conduire à des stratégies de traitement plus efficaces et personnalisées pour les patients en rechute.

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