Studija otkriva skriveni uzrok neuspjeha liječenja akutne promijelocitične leukemije

Studija otkriva skriveni uzrok neuspjeha liječenja akutne promijelocitične leukemije

Istraživači na Medicinskom fakultetu Sveučilišta Zhejiang identificirali su jednu točkastu mutaciju u normaliPMLGen koji može blokirati učinke arsenovog trioksida, lijeka na prvoj crti za akutnu promijelocitnu leukemiju. Ovo otkriće otkriva skriveni uzrok neuspjeha liječenja i sugerira novi cilj za genetski probir kod pacijenata s recidivom. Ovaj se rad bavi gorućim pitanjem zašto se neki pacijenti vraćaju unatoč terapiji koja inače značajno poboljšava preživljenje.

Mutacija objašnjava zašto mali dio pacijenata s leukemijom ima recidiv na terapiji arsenom

Arsenov trioksid liječi pacijente s akutnom promijelocitnom leukemijom, ali neki pacijenti odbijaju bez očitog genetskog razloga. Otkrijte da se mutacije događaju u netaknutomPMLAlelna konferencijska rezistencija pruža priliku za predviđanje i sprječavanje neuspjeha liječenja. Kliničari bi mogli dodati ovaj test standardnim panelima za usmjeravanje personalizirane terapije. Za programere dijagnostike, to ukazuje na razvoj novih testova. Kreatori politike zdravstvene zaštite mogu ažurirati smjernice za probir kako bi smanjili troškove recidiva i poboljšali ishode za pacijente. Ovo otkriće također unapređuje znanstveno razumijevanje načina na koji normalni i fuzijski proteini međusobno djeluju u liječenju.

Dugo smo bili zbunjeni zašto mala podskupina pacijenata i dalje ima recidiv unatoč dokazanoj učinkovitosti arsenovog trioksida. Ova studija konačno otkriva skriveni genetski čimbenik i dovodi nas bliže sprječavanju ovih recidiva. “

prof. Hua Naranmandura

A216V promjena zdravog PML-a zaključava fuzijski protein i otkriva novi prekidač otpornosti na lijekove

Istraživači su identificirali mutaciju A216V u nepoznatomPMLGene pacijenta s relapsom, dok jePML::RARαFuzijski gen nije ostao mutiran. Stanice koje nose ovu mutaciju nisu uspjele utjecati na fuzijski protein bolesti tretiran arsenovim trioksidom, što ukazuje na otpornost na liječenje. Laboratorijski modeli pokazali su da se mutirani PML čvršće veže za protein PML::RARα, sprječavajući destabilizaciju ovog kompleksa izazvanu lijekovima. Važno je da je brisanje spiralne regije mutantnog PML-a ukinulo ovu abnormalnu interakciju i vratilo osjetljivost na lijek, uspostavljajući mehanizam za otpornost i moguću točku intervencije.

Sekvencioniranje pacijenata i projektirane stanice usredotočuju se na to kako mutantni PML sprječava prodore izazvane arsenom

Tim je sekvencirao obojePMLIPML::RARαGene iz uzoraka pacijenata i usporedili smo osjetljivost na arsen fuzijskog proteina PML::RARα s onima u standardnim staničnim linijama. Zatim su projektirali laboratorijske stanice da nose ili standardnu ​​ili mutiranu verziju PML-a, tretirali ih arsenovim trioksidom i upotrijebili testove proteina i mikroskopiju visoke razlučivosti za praćenje učinaka lijeka na fuzijski protein leukemije. Ova kombinacija podataka o pacijentima i kontroliranih pokusa na stanicama dala je robusne, klinički relevantne rezultate.

“Nadamo se da ćemo dodati nepopravljenePMLProbir u standardnim panelima postaje rutina,” kaže prof. Hua Naranmandura.” Rano prepoznavanje rizičnih pacijenata znači da možemo prilagoditi terapiju prije nego što se pojavi rezistencija, čime se u konačnici poboljšava preživljenje i smanjuju troškovi. “

Objavljeno uIstraživanjeU svibnju 2025. ova studija pokazuje testiranje nepopravljenogPMLAlel je ključan za razumijevanje i prevladavanje otpornosti na arsen trioksid u akutnoj promijelocitikemiji. Uključivanje probira na takve mutacije u kliničku praksu moglo bi dovesti do učinkovitijih i personaliziranijih strategija liječenja pacijenata s relapsom.

Izvori: