A tanulmány feltárja a kezelés sikertelenségének rejtett okát az akut promielocitás leukémiában

A tanulmány feltárja a kezelés sikertelenségének rejtett okát az akut promielocitás leukémiában

A Zhejiang Egyetem Orvostudományi Karának kutatói egyetlen pontmutációt azonosítottak a normálbanPMLGén, amely képes blokkolni az arzén-trioxid hatását, amely az akut promielocitás leukémia első vonalában lévő gyógyszer. Ez a felfedezés felfedi a kezelés sikertelenségének rejtett okát, és új célpontot javasol a visszaeső betegek genetikai szűrésére. Ez a munka azzal a sürgető kérdéssel foglalkozik, hogy egyes betegek miért recidívák vissza a túlélést egyébként jelentősen javító terápia ellenére.

A mutáció megmagyarázza, hogy a leukémiás betegek kis hányada miért recidivál az arzénterápia során

Az arzén-trioxid gyógyítja az akut promielocitás leukémiás betegeket, de néhány beteg nyilvánvaló genetikai ok nélkül tükrözi. Fedezze fel, hogy mutációk fordulnak elő az ép testbenPMLAz allél konferencia rezisztencia lehetőséget ad a kezelés sikertelenségének előrejelzésére és megelőzésére. A klinikusok hozzáadhatják ezt a tesztet a standard panelekhez a személyre szabott terápia irányításához. A diagnosztikai fejlesztők számára ez új tesztek kifejlesztését jelzi. Az egészségügyi döntéshozók frissíthetik a szűrési irányelveket a visszaesés költségeinek csökkentése és a betegek kimenetelének javítása érdekében. A felfedezés azt is elősegíti, hogy a normál és a fúziós fehérjék hogyan kölcsönhatásba lépnek a kezelés során a tudományos ismeretekkel.

Régóta értetlenül állunk, hogy a betegek egy kis csoportja miért recidíva tovább az arzén-trioxid bizonyított hatékonysága ellenére. Ez a tanulmány végül feltár egy rejtett genetikai tényezőt, és közelebb visz bennünket ezeknek a visszaeséseknek a megelőzéséhez. "

Prof. Hua Naranmandura

Az egészséges PML A216V változása lezárja a fúziós fehérjét, és új gyógyszerrezisztencia kapcsolót tár fel

A kutatók egy A216V mutációt azonosítottak az ismeretlenbenPMLEgy visszaeső beteg génje, míg aPML::RARαA fúziós gén nem maradt mutált. Az ezt a mutációt hordozó sejtek nem befolyásolták az arzén-trioxiddal kezelt betegség fúziós fehérjét, ami rezisztenciát jelez a kezeléssel szemben. Laboratóriumi modellek kimutatták, hogy a mutáns PML erősebben kötődik a PML::RARα fehérjéhez, megakadályozva ennek a komplexnek a gyógyszer által kiváltott destabilizálódását. Fontos, hogy a mutáns PML coiled-coil régiójának törlése megszüntette ezt az abnormális interakciót, és helyreállította a gyógyszerérzékenységet, létrehozva a rezisztencia mechanizmusát és egy lehetséges beavatkozási pontot.

A betegek szekvenálása és a módosított sejtek arra összpontosítanak, hogy a mutáns PML hogyan akadályozza meg az arzén által kiváltott áttöréseket

A csapat mindkettőt sorrendbe állítottaPMLÉsPML::RARαBetegminták génjei és összehasonlították a PML::RARα fúziós fehérje arzénérzékenységét a standard sejtvonalakéval. Ezután laboratóriumi sejteket alakítottak ki, hogy hordozzák a PML standard vagy mutáns változatát, arzén-trioxiddal kezelték őket, és fehérjevizsgálatokat és nagy felbontású mikroszkópiát alkalmaztak a gyógyszer leukémia fúziós fehérjére gyakorolt ​​​​hatásának nyomon követésére. A betegadatok és a kontrollált sejtkísérletek kombinációja robusztus, klinikailag releváns eredményeket hozott.

„Reméljük, hogy a javítatlant is hozzáadjukPMLA szabványos paneleken végzett szűrés rutinszerűvé válik” – mondja Hua Naranmandura professzor. A veszélyeztetett betegek korai azonosítása azt jelenti, hogy még a rezisztencia megjelenése előtt adaptálhatjuk a terápiát, ami végső soron javítja a túlélést és csökkenti a költségeket. "

MegjelentKutatás2025 májusában ez a tanulmány a javítatlanok tesztelését mutatja bePMLAz allél kulcsfontosságú az arzén-trioxid-rezisztencia megértéséhez és leküzdéséhez akut promyelociticémiában. Az ilyen mutációk szűrésének beépítése a klinikai gyakorlatba hatékonyabb és személyre szabott kezelési stratégiákat eredményezhet a visszaeső betegek számára.

Források: