Uno studio rivela una causa nascosta del fallimento del trattamento nella leucemia promielocitica acuta

Uno studio rivela una causa nascosta del fallimento del trattamento nella leucemia promielocitica acuta

I ricercatori della Zhejiang University School of Medicine hanno identificato una singola mutazione puntiforme nel normalePMLGene in grado di bloccare gli effetti del triossido di arsenico, farmaco in prima linea nella leucemia promielocitica acuta. Questa scoperta rivela una causa nascosta del fallimento del trattamento e suggerisce un nuovo obiettivo per lo screening genetico nei pazienti con recidiva. Questo lavoro affronta la questione urgente del perché alcuni pazienti ricadono nonostante la terapia che altrimenti migliora significativamente la sopravvivenza.

La mutazione spiega perché una piccola percentuale di pazienti affetti da leucemia ha una ricaduta nella terapia con arsenico

Il triossido di arsenico cura i pazienti con leucemia promielocitica acuta, ma alcuni pazienti riflettono senza alcuna ragione genetica evidente. Scopri che le mutazioni avvengono nell'intattoPMLLa resistenza alla conferenza allelica offre l’opportunità di prevedere e prevenire il fallimento del trattamento. I medici potrebbero aggiungere questo test ai pannelli standard per guidare la terapia personalizzata. Per gli sviluppatori diagnostici, indica lo sviluppo di nuovi test. I responsabili delle politiche sanitarie possono aggiornare le linee guida sullo screening per ridurre i costi delle ricadute e migliorare i risultati per i pazienti. La scoperta fa avanzare anche la comprensione scientifica di come le proteine ​​normali e di fusione interagiscono nel trattamento.

Siamo stati a lungo perplessi sul motivo per cui un piccolo sottogruppo di pazienti continua ad avere ricadute nonostante la comprovata efficacia del triossido di arsenico. Questo studio svela finalmente un fattore genetico nascosto e ci avvicina alla prevenzione di queste ricadute. “

Prof. Hua Naranmandura

L'alterazione A216V della PML sana blocca la proteina di fusione e rivela un nuovo interruttore di resistenza ai farmaci

I ricercatori hanno identificato una mutazione A216V negli unmetPMLGene di un paziente recidivo, mentre ilPML::RARαIl gene di fusione non è rimasto mutato. Le cellule portatrici di questa mutazione non sono riuscite a influenzare la proteina di fusione della malattia trattata con triossido di arsenico, indicando resistenza al trattamento. Modelli di laboratorio hanno dimostrato che la PML mutante si lega più strettamente alla proteina PML::RARα, prevenendo la destabilizzazione di questo complesso indotta dal farmaco. È importante sottolineare che l’eliminazione della regione a spirale della PML mutante ha abolito questa interazione anomala e ripristinato la sensibilità al farmaco, stabilendo un meccanismo di resistenza e un possibile punto di intervento.

Il sequenziamento dei pazienti e le cellule ingegnerizzate si concentrano sul modo in cui la PML mutante ostacola le scoperte indotte dall'arsenico

Il team ha sequenziato entrambiPMLEPML::RARαGeni provenienti da campioni di pazienti e hanno confrontato la sensibilità all'arsenico della proteina di fusione PML::RARα con quella delle linee cellulari standard. Hanno quindi progettato cellule di laboratorio per trasportare la versione standard o mutante della leucemia promielocitica, le hanno trattate con triossido di arsenico e hanno utilizzato analisi proteiche e microscopia ad alta risoluzione per monitorare gli effetti del farmaco sulla proteina di fusione della leucemia. Questa combinazione di dati dei pazienti ed esperimenti su cellule controllate ha fornito risultati robusti e clinicamente rilevanti.

“Speriamo di aggiungere ciò che non è riparatoPMLLo screening con pannelli standard sta diventando una routine”, afferma il prof. Hua Naranmandura. L’identificazione precoce dei pazienti a rischio significa che possiamo adattare la terapia prima che emerga la resistenza, migliorando in definitiva la sopravvivenza e riducendo i costi. “

Pubblicato inRicercaNel maggio 2025, questo studio mostra di testare ciò che non è riparatoPMLL'allele è fondamentale per comprendere e superare la resistenza al triossido di arsenico nella promielociticemia acuta. Incorporare lo screening per tali mutazioni nella pratica clinica potrebbe portare a strategie di trattamento più efficaci e personalizzate per i pazienti con recidiva.

Fonti: