Pētījums atklāj slēptu ārstēšanas neveiksmes cēloni akūtas promielocītu leikēmijas gadījumā

Pētījums atklāj slēptu ārstēšanas neveiksmes cēloni akūtas promielocītu leikēmijas gadījumā

Džedzjanas Universitātes Medicīnas skolas pētnieki ir identificējuši viena punkta mutāciju normālā stāvoklīPMLGēns, kas var bloķēt arsēna trioksīda iedarbību, kas ir zāles, kas paredzētas akūtas promielocītu leikēmijas ārstēšanai. Šis atklājums atklāj slēptu ārstēšanas neveiksmes cēloni un ierosina jaunu mērķi ģenētiskai skrīningam pacientiem ar recidīvu. Šis darbs pievēršas aktuālajam jautājumam, kāpēc daži pacienti atkārtojas, neskatoties uz terapiju, kas citādi ievērojami uzlabo dzīvildzi.

Mutācija izskaidro, kāpēc nelielai leikēmijas pacientu daļai arsēna terapija atkārtojas

Arsēna trioksīds izārstē akūtu promielocītu leikēmijas pacientus, bet daži pacienti atspoguļojas bez acīmredzama ģenētiska iemesla. Atklājiet, ka mutācijas notiek neskartāPMLAlēlija konferences rezistence sniedz iespēju prognozēt un novērst ārstēšanas neveiksmi. Klīnikas var pievienot šo testu standarta paneļiem, lai vadītu personalizētu terapiju. Diagnostikas izstrādātājiem tas norāda uz jaunu testu izstrādi. Veselības aprūpes politikas veidotāji var atjaunināt skrīninga vadlīnijas, lai samazinātu recidīvu izmaksas un uzlabotu pacientu rezultātus. Atklājums arī veicina zinātnisko izpratni par to, kā parastie un saplūšanas proteīni mijiedarbojas ārstēšanā.

Mēs jau sen esam neizpratnē par to, kāpēc nelielai pacientu apakšgrupai turpina recidīvs, neskatoties uz pierādīto arsēna trioksīda efektivitāti. Šis pētījums beidzot atklāj slēptu ģenētisko faktoru un tuvina mūs šo recidīvu novēršanai. "

Prof. Hua Naranmandura

Veselīgas PML izmaiņas A216V bloķē saplūšanas proteīnu un atklāj jaunu zāļu rezistences slēdzi

Pētnieki atklāja A216V mutāciju nesatiktajāPMLRecidivējoša pacienta gēns, savukārtPML::RARαFūzijas gēns nepalika mutēts. Šūnas, kurām ir šī mutācija, nespēja ietekmēt ar arsēna trioksīdu apstrādāto slimības saplūšanas proteīnu, kas liecina par rezistenci pret ārstēšanu. Laboratorijas modeļi parādīja, ka mutants PML ciešāk saistās ar PML:: RARα proteīnu, novēršot zāļu izraisītu šī kompleksa destabilizāciju. Svarīgi ir tas, ka mutanta PML spirālveida reģiona dzēšana atcēla šo neparasto mijiedarbību un atjaunoja zāļu jutību, izveidojot rezistences mehānismu un iespējamo iejaukšanās punktu.

Pacientu sekvencēšana un inženierijas šūnas koncentrējas uz to, kā mutants PML kavē arsēna izraisītus sasniegumus

Komanda secināja abusPMLUnPML::RARαGēni no pacientu paraugiem un salīdzināja PML:: RARα saplūšanas proteīna arsēna jutību ar standarta šūnu līnijām. Pēc tam viņi izstrādāja laboratorijas šūnas, lai pārnēsātu PML standarta vai mutācijas versijas, apstrādāja tās ar arsēna trioksīdu un izmantoja olbaltumvielu testus un augstas izšķirtspējas mikroskopiju, lai izsekotu zāļu iedarbībai uz leikēmijas saplūšanas proteīnu. Šī pacientu datu un kontrolēto šūnu eksperimentu kombinācija sniedza stabilus, klīniski nozīmīgus rezultātus.

“Ceram pievienot neremontētoPMLPārbaude standarta paneļos kļūst par rutīnu,” saka prof. Hua Naranmandura. Agrīna riska pacientu identificēšana nozīmē, ka mēs varam pielāgot terapiju pirms rezistences parādīšanās, galu galā uzlabojot dzīvildzi un samazinot izmaksas. "

PublicētsPētījumi2025. gada maijā šis pētījums liecina par neremontēto testēšanuPMLAlēlei ir izšķiroša nozīme, lai izprastu un pārvarētu rezistenci pret arsēna trioksīdu akūtas promielocitēmijas gadījumā. Šādu mutāciju skrīninga iekļaušana klīniskajā praksē varētu radīt efektīvākas un personalizētākas ārstēšanas stratēģijas pacientiem ar recidīvu.

Avoti: