Onderzoek onthult een verborgen oorzaak van falen van de behandeling bij acute promyelocytische leukemie

Onderzoek onthult een verborgen oorzaak van falen van de behandeling bij acute promyelocytische leukemie

Onderzoekers van de Zhejiang University School of Medicine hebben een enkele puntmutatie in de normaal geïdentificeerdPMLGen dat de effecten van arseentrioxide kan blokkeren, een medicijn in de frontlinie voor acute promyelocytische leukemie. Deze ontdekking onthult een verborgen oorzaak van het falen van de behandeling en suggereert een nieuw doelwit voor genetische screening bij recidiverende patiënten. Dit werk richt zich op de dringende vraag waarom sommige patiënten terugvallen ondanks therapie die de overleving anderszins aanzienlijk verbetert.

De mutatie verklaart waarom een ​​klein deel van de leukemiepatiënten terugvalt op arseentherapie

Het arseentrioxide geneest patiënten met acute promyelocytische leukemie, maar sommige patiënten reflecteren zonder enige duidelijke genetische reden. Ontdek dat mutaties in het intacte voorkomenPMLAllelische conferentieresistentie biedt de mogelijkheid om behandelingsfalen te voorspellen en te voorkomen. Artsen zouden deze test kunnen toevoegen aan standaardpanels om gepersonaliseerde therapie te begeleiden. Voor diagnostische ontwikkelaars duidt dit op de ontwikkeling van nieuwe testen. Beleidsmakers in de gezondheidszorg kunnen de screeningrichtlijnen bijwerken om de kosten van terugval te verminderen en de uitkomsten voor patiënten te verbeteren. De bevinding bevordert ook het wetenschappelijke inzicht in de interactie tussen normale en fusie-eiwitten tijdens de behandeling.

We hebben ons lange tijd verbaasd over de vraag waarom een ​​kleine subgroep van patiënten blijft terugvallen, ondanks de bewezen effectiviteit van arseentrioxide. Deze studie onthult eindelijk een verborgen genetische factor en brengt ons dichter bij het voorkomen van deze terugval. “

Prof. Hua Naranmandura

A216V-verandering van gezond PML vergrendelt fusie-eiwit en onthult een nieuwe schakelaar voor medicijnresistentie

De onderzoekers identificeerden een A216V-mutatie in de onvervuldePMLGen van een recidiverende patiënt, terwijl dePML::RARaHet fusiegen bleef niet gemuteerd. Cellen die deze mutatie droegen, slaagden er niet in het met arseentrioxide behandelde ziektefusie-eiwit te beïnvloeden, wat wijst op resistentie tegen de behandeling. Laboratoriummodellen toonden aan dat de mutant PML sterker bindt aan het PML::RARα-eiwit, waardoor door geneesmiddelen geïnduceerde destabilisatie van dit complex wordt voorkomen. Belangrijk is dat het verwijderen van het spiraalvormige gebied van mutant PML deze abnormale interactie teniet deed en de gevoeligheid voor geneesmiddelen herstelde, waardoor een mechanisme voor resistentie en een mogelijk interventiepunt werd gecreëerd.

Patiëntsequencing en gemanipuleerde cellen richten zich op de manier waarop mutant PML door arseen geïnduceerde doorbraken verijdelt

Het team heeft beide op een rij gezetPMLEnPML::RARaGenen uit patiëntmonsters en vergeleken de arseengevoeligheid van PML::RARα-fusie-eiwit met die in standaardcellijnen. Vervolgens ontwikkelden ze laboratoriumcellen om de standaard- of mutante versies van PML te dragen, behandelden ze met arseentrioxide en gebruikten eiwittesten en hoge-resolutiemicroscopie om de effecten van het medicijn op het leukemiefusie-eiwit te volgen. Deze combinatie van patiëntgegevens en gecontroleerde celexperimenten leverde robuuste, klinisch relevante resultaten op.

“We hopen de niet-gerepareerde toe te voegenPMLScreening in standaardpanelen wordt routine”, zegt prof. Hua Naranmandura.” Vroegtijdige identificatie van risicopatiënten betekent dat we de therapie kunnen aanpassen voordat er resistentie ontstaat, waardoor uiteindelijk de overleving wordt verbeterd en de kosten worden verlaagd. “

Gepubliceerd inOnderzoekUit dit onderzoek blijkt dat in mei 2025 het testen van niet-gerepareerde voertuigen wordt uitgevoerdPMLAllel is cruciaal voor het begrijpen en overwinnen van arseentrioxideresistentie bij acute promyelocyticemie. Het opnemen van screening op dergelijke mutaties in de klinische praktijk zou kunnen leiden tot effectievere en gepersonaliseerde behandelstrategieën voor recidiverende patiënten.

Bronnen: