Studie avslører en skjult årsak til behandlingssvikt ved akutt promyelocytisk leukemi

Studie avslører en skjult årsak til behandlingssvikt ved akutt promyelocytisk leukemi

Forskere ved Zhejiang University School of Medicine har identifisert en enkelt punktmutasjon i normalenPMLGen som kan blokkere effekten av arsentrioksid, et medikament i frontlinjen for akutt promyelocytisk leukemi. Denne oppdagelsen avslører en skjult årsak til behandlingssvikt og foreslår et nytt mål for genetisk screening hos pasienter med tilbakefall. Dette arbeidet tar for seg det presserende spørsmålet om hvorfor noen pasienter får tilbakefall til tross for terapi som ellers forbedrer overlevelsen betydelig.

Mutasjonen forklarer hvorfor en liten andel av leukemipasientene får tilbakefall på arsenbehandling

Arsentrioksidet kurerer pasientene med akutt promyelocytisk leukemi, men noen pasienter reflekterer uten noen åpenbar genetisk grunn. Oppdag at mutasjoner oppstår i den intaktePMLAllelkonferanseresistens gir en mulighet til å forutsi og forhindre behandlingssvikt. Klinikere kan legge denne testen til standardpaneler for å veilede personlig terapi. For diagnostiske utviklere indikerer det utviklingen av nye analyser. Helsepersonell kan oppdatere retningslinjer for screening for å redusere kostnadene for tilbakefall og forbedre pasientresultatene. Funnet fremmer også vitenskapelig forståelse av hvordan normale proteiner og fusjonsproteiner interagerer i behandling.

Vi har lenge vært forvirret over hvorfor en liten undergruppe av pasienter fortsetter å få tilbakefall til tross for den beviste effektiviteten til arsentrioksid. Denne studien avdekker endelig en skjult genetisk faktor og bringer oss nærmere å forhindre disse tilbakefallene. "

Prof. Hua Naranmandura

A216V endring av sunn PML låser på fusjonsprotein og avslører en ny medikamentresistensbryter

Forskerne identifiserte en A216V-mutasjon i den uoppfyltePMLGen til en tilbakefallende pasient, mens denPML::RARαFusjonsgenet forble ikke mutert. Celler som bærer denne mutasjonen klarte ikke å påvirke sykdomsfusjonsproteinet behandlet med arsentrioksid, noe som indikerer resistens mot behandlingen. Laboratoriemodeller viste at mutant PML binder seg tettere til PML::RARα-proteinet, og forhindrer medikamentindusert destabilisering av dette komplekset. Viktigere, sletting av coiled-coil-regionen til mutant PML opphevet denne unormale interaksjonen og gjenopprettet medikamentfølsomheten, og etablerte en mekanisme for resistens og et mulig intervensjonspunkt.

Pasientsekvensering og konstruerte celler fokuserer på hvordan mutant PML hindrer arsen-induserte gjennombrudd

Teamet sekvenserte beggePMLOgPML::RARαGener fra pasientprøver og sammenlignet arsenfølsomheten til PML::RARα fusjonsprotein med de i standard cellelinjer. De konstruerte deretter laboratorieceller for å bære enten standard- eller mutantversjonen av PML, behandlet dem med arsentrioksid, og brukte proteinanalyser og høyoppløselig mikroskopi for å spore stoffets effekter på leukemifusjonsproteinet. Denne kombinasjonen av pasientdata og kontrollerte celleeksperimenter ga robuste, klinisk relevante resultater.

"Vi håper å legge til det ureparertePMLScreening i standardpaneler er i ferd med å bli rutine, sier professor Hua Naranmandura. Tidlig identifisering av pasienter i risiko betyr at vi kan tilpasse behandlingen før resistens oppstår, noe som til slutt forbedrer overlevelsen og reduserer kostnadene. "

Publisert iForskeI mai 2025 viser denne studien å teste det ureparertePMLAllel er avgjørende for å forstå og overvinne arsentrioksidresistens ved akutt promyelocytemi. Å inkludere screening for slike mutasjoner i klinisk praksis kan føre til mer effektive og personlig tilpassede behandlingsstrategier for tilbakefallende pasienter.

Kilder: