Badanie ujawnia ukrytą przyczynę niepowodzeń w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej

Badanie ujawnia ukrytą przyczynę niepowodzeń w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej

Naukowcy ze Szkoły Medycznej Uniwersytetu Zhejiang zidentyfikowali pojedynczą mutację punktową w normiePMLGen, który może blokować działanie trójtlenku arsenu, leku będącego pierwszą linią leczenia ostrej białaczki promielocytowej. Odkrycie to ujawnia ukrytą przyczynę niepowodzeń leczenia i sugeruje nowy cel badań genetycznych u pacjentów z nawrotem choroby. Niniejsza praca porusza palący problem: dlaczego u niektórych pacjentów dochodzi do nawrotu choroby pomimo leczenia, które w przeciwnym razie znacząco poprawia przeżycie.

Mutacja wyjaśnia, dlaczego u niewielkiego odsetka pacjentów z białaczką po leczeniu arsenem następuje nawrót choroby

Trójtlenek arsenu leczy pacjentów z ostrą białaczką promielocytową, ale niektórzy pacjenci zastanawiają się nad tym bez żadnego oczywistego powodu genetycznego. Odkryj, że mutacje występują w stanie nienaruszonymPMLOporność na konferencję alleliczną umożliwia przewidywanie niepowodzeń leczenia i zapobieganie im. Lekarze mogą dodać ten test do standardowych paneli, aby kierować spersonalizowaną terapią. Dla twórców diagnostyki oznacza to rozwój nowych testów. Decydenci zajmujący się opieką zdrowotną mogą aktualizować wytyczne dotyczące badań przesiewowych, aby zmniejszyć koszty nawrotów i poprawić wyniki pacjentów. Odkrycie pogłębia także naukową wiedzę na temat interakcji białek normalnych i fuzyjnych w leczeniu.

Od dawna zastanawialiśmy się, dlaczego u niewielkiej grupy pacjentów nadal występują nawroty choroby pomimo udowodnionej skuteczności trójtlenku arsenu. To badanie w końcu odkrywa ukryty czynnik genetyczny i przybliża nas do zapobiegania tym nawrotom. „

Prof. Hua Naranmandura

Zmiana A216V zdrowego PML blokuje białko fuzyjne i ujawnia nowy przełącznik oporności na leki

Naukowcy zidentyfikowali niezaspokojoną mutację A216VPMLGen pacjenta z nawrotem choroby, podczas gdyPML::RARαGen fuzyjny nie pozostał zmutowany. Komórki niosące tę mutację nie wpływały na białko fuzyjne choroby traktowane trójtlenkiem arsenu, co wskazuje na oporność na leczenie. Modele laboratoryjne wykazały, że zmutowany PML mocniej wiąże się z białkiem PML::RARα, zapobiegając wywołanej przez leki destabilizacji tego kompleksu. Co ważne, usunięcie regionu spiralnego zmutowanej PML zniosło tę nieprawidłową interakcję i przywróciło wrażliwość na lek, ustanawiając mechanizm oporności i możliwy punkt interwencji.

Sekwencjonowanie pacjentów i modyfikowane komórki skupiają się na tym, jak zmutowana PML udaremnia przełomy wywołane arsenem

Zespół zsekwencjonował obaPMLIPML::RARαGeny z próbek pacjentów i porównano wrażliwość na arsen białka fuzyjnego PML::RARα z wrażliwością na arsen w standardowych liniach komórkowych. Następnie opracowali komórki laboratoryjne tak, aby zawierały standardową lub zmutowaną wersję PML, potraktowali je trójtlenkiem arsenu oraz wykorzystali testy białkowe i mikroskopię o wysokiej rozdzielczości do śledzenia wpływu leku na białko fuzyjne białaczki. To połączenie danych pacjentów i kontrolowanych eksperymentów na komórkach zapewniło solidne, istotne klinicznie wyniki.

„Mamy nadzieję dodać nienaprawionePMLBadania przesiewowe w standardowych panelach stają się rutyną” – mówi prof. Hua Naranmandura”. Wczesna identyfikacja pacjentów z grupy ryzyka oznacza, że ​​możemy dostosować terapię, zanim pojawi się oporność, co ostatecznie poprawi przeżywalność i obniży koszty. „

Opublikowano wBadaniaW maju 2025 r. badanie to pokazuje testowanie nienaprawionychPMLAllel ma kluczowe znaczenie dla zrozumienia i przezwyciężenia oporności na trójtlenek arsenu w ostrej promielocytemii. Włączenie badań przesiewowych pod kątem takich mutacji do praktyki klinicznej może prowadzić do skuteczniejszych i spersonalizowanych strategii leczenia pacjentów z nawrotem choroby.

Źródła: