Estudo revela uma causa oculta de falha do tratamento na leucemia promielocítica aguda

Estudo revela uma causa oculta de falha do tratamento na leucemia promielocítica aguda

Pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade de Zhejiang identificaram uma mutação pontual no normalPMLGene que pode bloquear os efeitos do trióxido de arsênico, um medicamento na linha de frente para a leucemia promielocítica aguda. Esta descoberta revela uma causa oculta do fracasso do tratamento e sugere um novo alvo para o rastreio genético em pacientes com recaída. Este trabalho aborda a questão premente de por que alguns pacientes recaem apesar da terapia que, de outra forma, melhora significativamente a sobrevida.

A mutação explica por que uma pequena proporção de pacientes com leucemia recidiva na terapia com arsênico

O trióxido de arsênico cura os pacientes com leucemia promielocítica aguda, mas alguns pacientes refletem sem qualquer razão genética óbvia. Descubra que as mutações ocorrem no intactoPMLA resistência à conferência alélica oferece uma oportunidade para prever e prevenir o fracasso do tratamento. Os médicos poderiam adicionar este teste aos painéis padrão para orientar a terapia personalizada. Para desenvolvedores de diagnósticos, indica o desenvolvimento de novos ensaios. Os decisores políticos dos cuidados de saúde podem atualizar as diretrizes de rastreio para reduzir os custos das recaídas e melhorar os resultados dos pacientes. A descoberta também avança a compreensão científica de como as proteínas normais e de fusão interagem no tratamento.

Há muito que ficamos intrigados sobre a razão pela qual um pequeno subconjunto de pacientes continua a ter recaídas, apesar da eficácia comprovada do trióxido de arsénico. Este estudo finalmente revela um fator genético oculto e nos aproxima da prevenção dessas recaídas. “

Prof. Hua Naranmandura

Alteração A216V de PML saudável bloqueia proteína de fusão e revela uma nova mudança de resistência a medicamentos

Os pesquisadores identificaram uma mutação A216V na doença não atendidaPMLGene de um paciente recidivante, enquanto oPML::RARαO gene de fusão não permaneceu mutado. As células portadoras desta mutação não conseguiram afetar a proteína de fusão da doença tratada com trióxido de arsénico, indicando resistência ao tratamento. Modelos de laboratório mostraram que o PML mutante se liga mais firmemente à proteína PML::RARα, evitando a desestabilização deste complexo induzida por drogas. É importante ressaltar que a exclusão da região enrolada da PML mutante aboliu essa interação anormal e restaurou a sensibilidade ao medicamento, estabelecendo um mecanismo de resistência e um possível ponto de intervenção.

O sequenciamento de pacientes e células projetadas concentram-se em como a PML mutante impede avanços induzidos por arsênico

A equipe sequenciou ambosPMLEPML::RARαGenes de amostras de pacientes compararam a sensibilidade ao arsênico da proteína de fusão PML::RARα com aqueles em linhas celulares padrão. Eles então projetaram células de laboratório para transportar as versões padrão ou mutante da PML, trataram-nas com trióxido de arsênico e usaram ensaios de proteínas e microscopia de alta resolução para rastrear os efeitos da droga na proteína de fusão da leucemia. Esta combinação de dados de pacientes e experimentos com células controladas forneceu resultados robustos e clinicamente relevantes.

“Esperamos adicionar o não reparadoPMLA triagem em painéis padrão está se tornando rotina”, diz o Prof. Hua Naranmandura.” A identificação precoce de pacientes em risco significa que podemos adaptar a terapia antes que surja resistência, melhorando, em última análise, a sobrevivência e reduzindo custos. “

Publicado emPesquisarEm maio de 2025, este estudo mostra testar o não reparadoPMLO alelo é crucial para compreender e superar a resistência ao trióxido de arsênico na promielociticemia aguda. A incorporação da triagem para tais mutações na prática clínica poderia levar a estratégias de tratamento mais eficazes e personalizadas para pacientes recidivantes.

Fontes: