Studiul dezvăluie o cauză ascunsă a eșecului tratamentului în leucemia promielocitară acută

Studiul dezvăluie o cauză ascunsă a eșecului tratamentului în leucemia promielocitară acută

Cercetătorii de la Școala de Medicină a Universității din Zhejiang au identificat o singură mutație punctuală în normalPMLGenă care poate bloca efectele trioxidului de arsen, un medicament în prima linie pentru leucemia promielocitară acută. Această descoperire dezvăluie o cauză ascunsă a eșecului tratamentului și sugerează o nouă țintă pentru screeningul genetic la pacienții recidivați. Această lucrare abordează problema presantă a motivului pentru care unii pacienți recidivează în ciuda terapiei care altfel îmbunătățește semnificativ supraviețuirea.

Mutația explică de ce o mică parte dintre pacienții cu leucemie recidivează după terapia cu arsenic

Trioxidul de arsen vindecă pacienții cu leucemie promielocitară acută, dar unii pacienți reflectă fără niciun motiv genetic evident. Descoperiți că mutațiile apar în intactPMLRezistența la conferința alelelor oferă o oportunitate de a prezice și de a preveni eșecul tratamentului. Clinicienii ar putea adăuga acest test la panourile standard pentru a ghida terapia personalizată. Pentru dezvoltatorii de diagnosticare, indică dezvoltarea de noi teste. Factorii de decizie în domeniul sănătății pot actualiza liniile directoare de screening pentru a reduce costurile recidivelor și pentru a îmbunătăți rezultatele pacienților. De asemenea, descoperirea avansează înțelegerea științifică a modului în care proteinele normale și cele de fuziune interacționează în tratament.

Suntem de mult nedumeriți de ce un mic subgrup de pacienți continuă să recidivă în ciuda eficacității dovedite a trioxidului de arsen. Acest studiu descoperă în sfârșit un factor genetic ascuns și ne aduce mai aproape de prevenirea acestor recidive. „

prof. Hua Naranmandura

Alterarea A216V a PML sănătoasă blochează proteina de fuziune și dezvăluie un nou comutator de rezistență la medicamente

Cercetătorii au identificat o mutație A216V la nesatisfăcutPMLGena unui pacient recidivat, în timp cePML::RARαGena de fuziune nu a rămas mutată. Celulele care poartă această mutație nu au reușit să afecteze proteina de fuziune a bolii tratată cu trioxid de arsen, indicând rezistența la tratament. Modelele de laborator au arătat că PML mutantă se leagă mai strâns de proteina PML::RARα, prevenind destabilizarea indusă de medicament a acestui complex. Important, ștergerea regiunii spiralate a PML mutantă a abolit această interacțiune anormală și a restabilit sensibilitatea la medicament, stabilind un mecanism de rezistență și un posibil punct de intervenție.

Secvențierea pacienților și celulele proiectate se concentrează asupra modului în care PML mutantă împiedică descoperirile induse de arsenic

Echipa le-a ordonat pe ambelePMLŞiPML::RARαGenele din probele de pacienți și au comparat sensibilitatea la arsenic a proteinei de fuziune PML::RARα cu cele din liniile celulare standard. Apoi au conceput celule de laborator pentru a transporta fie versiunile standard sau mutante ale PML, le-au tratat cu trioxid de arsen și au folosit teste de proteine ​​și microscopie de înaltă rezoluție pentru a urmări efectele drogurilor asupra proteinei de fuziune a leucemiei. Această combinație de date despre pacient și experimente cu celule controlate a oferit rezultate robuste, relevante din punct de vedere clinic.

„Sperăm să adăugăm cele nereparatePMLScreeningul în panouri standard devine o rutină”, spune prof. Hua Naranmandura.” Identificarea timpurie a pacienților cu risc înseamnă că putem adapta terapia înainte de apariția rezistenței, îmbunătățind în cele din urmă supraviețuirea și reducând costurile. „

Publicat înCercetareÎn mai 2025, acest studiu arată testarea celor nereparatePMLAlela este crucială pentru înțelegerea și depășirea rezistenței la trioxidul de arsen în promielocitemia acută. Încorporarea screening-ului pentru astfel de mutații în practica clinică ar putea duce la strategii de tratament mai eficiente și personalizate pentru pacienții cu recidivă.

Surse: