Štúdia odhaľuje skrytú príčinu zlyhania liečby akútnej promyelocytovej leukémie

Štúdia odhaľuje skrytú príčinu zlyhania liečby akútnej promyelocytovej leukémie

Vedci z lekárskej fakulty univerzity Zhejiang identifikovali jednobodovú mutáciu v normálePMLGén, ktorý môže blokovať účinky oxidu arzenitého, lieku v prvej línii pri akútnej promyelocytovej leukémii. Tento objav odhaľuje skrytú príčinu zlyhania liečby a navrhuje nový cieľ genetického skríningu u pacientov s relapsom. Táto práca sa zaoberá naliehavým problémom, prečo niektorí pacienti recidivujú napriek liečbe, ktorá inak výrazne zlepšuje prežitie.

Mutácia vysvetľuje, prečo malá časť pacientov s leukémiou recidivuje na terapii arzénom

Oxid arzenitý lieči pacientov s akútnou promyelocytovou leukémiou, ale niektorí pacienti reflektujú bez zjavného genetického dôvodu. Zistite, že mutácie sa vyskytujú v neporušenom stavePMLAlelická konferenčná rezistencia poskytuje príležitosť predpovedať zlyhanie liečby a predchádzať mu. Lekári by mohli pridať tento test do štandardných panelov na vedenie personalizovanej terapie. Pre vývojárov diagnostiky to znamená vývoj nových testov. Tvorcovia politiky v oblasti zdravotnej starostlivosti môžu aktualizovať usmernenia pre skríning, aby sa znížili náklady na relaps a zlepšili sa výsledky pacientov. Zistenie tiež posúva vedecké chápanie toho, ako normálne a fúzne proteíny interagujú pri liečbe.

Dlho sme si lámali hlavu nad tým, prečo malá podskupina pacientov pokračuje v recidíve napriek preukázanej účinnosti oxidu arzenitého. Táto štúdia konečne odhaľuje skrytý genetický faktor a približuje nás k prevencii týchto recidív. “

Prof. Hua Naranmandura

A216V zmena zdravého PML uzamkne fúzny proteín a odhaľuje nový prepínač liekovej rezistencie

Vedci identifikovali mutáciu A216V v nesplnenom prípadePMLGén pacienta s relapsom, zatiaľ čoPML::RARαFúzny gén nezostal zmutovaný. Bunky nesúce túto mutáciu nedokázali ovplyvniť fúzny proteín ochorenia ošetrený oxidom arzenitým, čo naznačuje rezistenciu voči liečbe. Laboratórne modely ukázali, že mutantný PML sa pevnejšie viaže na proteín PML::RARα, čím zabraňuje destabilizácii tohto komplexu vyvolanej liečivom. Dôležité je, že vymazanie coiled-coil oblasti mutantného PML zrušilo túto abnormálnu interakciu a obnovilo citlivosť na liečivo, čím sa vytvoril mechanizmus rezistencie a možný bod intervencie.

Sekvenovanie pacienta a skonštruované bunky sa zameriavajú na to, ako mutantný PML bráni prelomom vyvolaným arzénom

Tím sekvenoval obePMLAPML::RARαGény zo vzoriek pacientov a porovnali citlivosť fúzneho proteínu PML::RARα na arzén s tými v štandardných bunkových líniách. Potom skonštruovali laboratórne bunky tak, aby niesli buď štandardné alebo mutantné verzie PML, ošetrili ich oxidom arzenitým a použili proteínové testy a mikroskopiu s vysokým rozlíšením na sledovanie účinkov lieku na fúzny proteín leukémie. Táto kombinácia údajov o pacientoch a experimentov s kontrolovanými bunkami poskytla robustné, klinicky relevantné výsledky.

„Dúfame, že pridáme neopravenéPMLSkríning na štandardných paneloch sa stáva rutinou,“ hovorí profesor Hua Naranmandura.“ Včasná identifikácia rizikových pacientov znamená, že môžeme prispôsobiť liečbu skôr, ako sa objaví rezistencia, čo v konečnom dôsledku zlepší prežitie a zníži náklady. “

Publikované vVýskumV máji 2025 táto štúdia ukazuje testovanie neopravenýchPMLAlela je rozhodujúca pre pochopenie a prekonanie rezistencie na oxid arzenitý pri akútnej promyelocytikémii. Začlenenie skríningu takýchto mutácií do klinickej praxe by mohlo viesť k efektívnejším a personalizovanejším liečebným stratégiám pre pacientov s relapsom.

Zdroje: