Študija razkriva skriti vzrok za neuspeh pri zdravljenju akutne promielocitne levkemije

Študija razkriva skriti vzrok za neuspeh pri zdravljenju akutne promielocitne levkemije

Raziskovalci na Medicinski fakulteti Univerze Zhejiang so identificirali eno točkovno mutacijo v normalnemPMLGen, ki lahko blokira učinke arzenovega trioksida, zdravila na prvi liniji za akutno promielocitno levkemijo. To odkritje razkriva skriti vzrok za neuspeh zdravljenja in predlaga nov cilj za genetsko presejanje pri bolnikih s ponovitvijo bolezni. To delo obravnava pereče vprašanje, zakaj se nekateri bolniki ponovijo kljub terapiji, ki sicer bistveno izboljša preživetje.

Mutacija pojasnjuje, zakaj se pri majhnem deležu bolnikov z levkemijo bolezen ponovi pri zdravljenju z arzenom

Arzenov trioksid zdravi bolnike z akutno promielocitno levkemijo, vendar nekateri bolniki razmišljajo brez očitnega genetskega razloga. Odkrijte, da se mutacije pojavljajo v nedotaknjenemPMLAlelna konferenčna odpornost nudi priložnost za napovedovanje in preprečevanje neuspeha zdravljenja. Kliniki bi lahko ta test dodali standardnim ploščam za vodenje prilagojene terapije. Za razvijalce diagnostike nakazuje razvoj novih testov. Oblikovalci politik zdravstvenega varstva lahko posodobijo smernice za presejanje, da zmanjšajo stroške ponovitve in izboljšajo rezultate bolnikov. Ugotovitev tudi pospešuje znanstveno razumevanje, kako normalni in fuzijski proteini medsebojno delujejo pri zdravljenju.

Dolgo smo bili zmedeni, zakaj se pri majhni podskupini bolnikov bolezen še naprej ponavlja kljub dokazani učinkovitosti arzenovega trioksida. Ta študija končno odkrije skriti genetski dejavnik in nas približa preprečevanju teh ponovitev. “

Prof. Hua Naranmandura

Sprememba A216V zdravega PML zaklene fuzijski protein in razkrije novo stikalo za odpornost na zdravila

Raziskovalci so identificirali mutacijo A216V pri neizpolnjenemPMLGen bolnika z recidivom, medtem ko jePML::RARαFuzijski gen ni ostal mutiran. Celice, ki nosijo to mutacijo, niso vplivale na fuzijski protein bolezni, zdravljen z arzenovim trioksidom, kar kaže na odpornost na zdravljenje. Laboratorijski modeli so pokazali, da se mutantni PML tesneje veže na protein PML::RARα, kar preprečuje z zdravili povzročeno destabilizacijo tega kompleksa. Pomembno je, da je izbris spiralne regije mutantnega PML odpravilo to nenormalno interakcijo in obnovilo občutljivost na zdravilo, vzpostavilo mehanizem za odpornost in možno točko intervencije.

Sekvenciranje pacientov in inženirske celice se osredotočajo na to, kako mutantni PML preprečuje preboje, ki jih povzroča arzen

Ekipa je sekvencirala obojePMLinPML::RARαGene iz vzorcev bolnikov in primerjali občutljivost na arzen fuzijskega proteina PML::RARα s tistimi v standardnih celičnih linijah. Nato so izdelali laboratorijske celice za prenašanje standardne ali mutirane različice PML, jih obdelali z arzenovim trioksidom in uporabili beljakovinske teste in mikroskopijo z visoko ločljivostjo, da bi sledili učinkom zdravila na fuzijski protein levkemije. Ta kombinacija podatkov o bolnikih in nadzorovanih celičnih poskusov je zagotovila zanesljive, klinično pomembne rezultate.

»Upamo, da bomo dodali nepopravljenoPMLPresejanje v standardnih panelih postaja rutina,« pravi prof. Hua Naranmandura.« Zgodnje odkrivanje ogroženih bolnikov pomeni, da lahko prilagodimo terapijo, preden se pojavi odpornost, kar na koncu izboljša preživetje in zmanjša stroške. “

Objavljeno vRaziskovanjeMaja 2025 ta študija prikazuje testiranje nepopravljenegaPMLAlel je ključen za razumevanje in premagovanje odpornosti na arzenov trioksid pri akutni promielocitikemiji. Vključitev presejanja takšnih mutacij v klinično prakso bi lahko vodila do učinkovitejših in prilagojenih strategij zdravljenja za bolnike, pri katerih se bolezen ponovi.

Viri: