Studie avslöjar en dold orsak till behandlingsmisslyckande vid akut promyelocytisk leukemi

Studie avslöjar en dold orsak till behandlingsmisslyckande vid akut promyelocytisk leukemi

Forskare vid Zhejiang University School of Medicine har identifierat en enda punktmutation i det normalaPMLGen som kan blockera effekterna av arseniktrioxid, ett läkemedel i frontlinjen för akut promyelocytisk leukemi. Denna upptäckt avslöjar en dold orsak till behandlingsmisslyckande och föreslår ett nytt mål för genetisk screening hos patienter med återfall. Detta arbete tar upp den akuta frågan om varför vissa patienter får återfall trots terapi som annars avsevärt förbättrar överlevnaden.

Mutationen förklarar varför en liten del av leukemipatienterna återfaller på arsenikbehandling

Arseniktrioxiden botar patienterna med akut promyelocytisk leukemi, men vissa patienter reflekterar utan någon uppenbar genetisk orsak. Upptäck att mutationer uppstår i den intaktaPMLAllelkonferensresistens ger en möjlighet att förutsäga och förhindra behandlingsmisslyckande. Kliniker kan lägga till detta test till standardpaneler för att vägleda personlig terapi. För diagnostiska utvecklare indikerar det utvecklingen av nya analyser. Hälso- och sjukvårdspolitiker kan uppdatera screeningriktlinjerna för att minska återfallskostnaderna och förbättra patienternas resultat. Fyndet främjar också den vetenskapliga förståelsen av hur normala proteiner och fusionsproteiner interagerar vid behandling.

Vi har länge varit förbryllade över varför en liten delmängd av patienter fortsätter att få återfall trots den bevisade effektiviteten av arseniktrioxid. Denna studie avslöjar äntligen en dold genetisk faktor och för oss närmare att förhindra dessa återfall. "

Prof. Hua Naranmandura

A216V förändring av frisk PML låser på fusionsprotein och avslöjar en ny läkemedelsresistensbrytare

Forskarna identifierade en A216V-mutation i den ouppfylldaPMLGen av en återfallande patient, medanPML::RARαFusionsgenen förblev inte muterad. Celler som bär denna mutation misslyckades med att påverka sjukdomsfusionsproteinet som behandlats med arseniktrioxid, vilket tyder på resistens mot behandlingen. Laboratoriemodeller visade att mutant PML binder hårdare till PML::RARα-proteinet, vilket förhindrar läkemedelsinducerad destabilisering av detta komplex. Viktigt är att ta bort den spiralformade regionen av mutant PML avskaffade denna onormala interaktion och återställde läkemedelskänsligheten, vilket etablerade en mekanism för resistens och en möjlig punkt för intervention.

Patientsekvensering och konstruerade celler fokuserar på hur mutant PML motverkar arsenikinducerade genombrott

Teamet sekvenserade bådaPMLOchPML::RARαGener från patientprover och jämförde arsenikkänsligheten hos PML::RARα-fusionsprotein med de i standardcellinjer. De konstruerade sedan laboratorieceller för att bära antingen standard- eller mutantversionerna av PML, behandlade dem med arseniktrioxid och använde proteinanalyser och högupplöst mikroskopi för att spåra läkemedlets effekter på leukemifusionsproteinet. Denna kombination av patientdata och kontrollerade cellexperiment gav robusta, kliniskt relevanta resultat.

"Vi hoppas kunna lägga till det orepareradePMLScreening i standardpaneler börjar bli rutin”, säger professor Hua Naranmandura.” Tidig identifiering av patienter i riskzonen innebär att vi kan anpassa behandlingen innan resistens uppstår, vilket i slutändan förbättrar överlevnaden och minskar kostnaderna. "

Publicerad iForskningI maj 2025 visar denna studie att man testar de orepareradePMLAllelen är avgörande för att förstå och övervinna arseniktrioxidresistens vid akut promyelocyticemi. Att införliva screening för sådana mutationer i klinisk praxis kan leda till mer effektiva och personliga behandlingsstrategier för återfallspatienter.

Källor: