研究揭示急性早幼粒细胞白血病治疗失败的隐藏原因

研究揭示急性早幼粒细胞白血病治疗失败的隐藏原因

浙江大学医学院的研究人员在正常人体内发现了一个单点突变后天性ML可以阻断三氧化二砷作用的基因，三氧化二砷是治疗急性早幼粒细胞白血病的一线药物。这一发现揭示了治疗失败的隐藏原因，并为复发患者的基因筛查提供了新的目标。这项工作解决了一个紧迫的问题，即为什么一些患者尽管接受了显着提高生存率的治疗，但还是复发了。

这种突变解释了为什么一小部分白血病患者接受砷治疗后复发

三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病患者，但部分患者反映无明显遗传原因。发现突变发生在完整的后天性ML等位基因会议耐药性提供了预测和预防治疗失败的机会。临床医生可以将此测试添加到标准面板中以指导个性化治疗。对于诊断开发人员来说，它标志着新检测方法的开发。医疗保健政策制定者可以更新筛查指南，以降低复发成本并改善患者治疗结果。这一发现还增进了对正常蛋白和融合蛋白在治疗中如何相互作用的科学理解。

长期以来，我们一直很困惑，尽管三氧化二砷已被证明有效，但为什么一小部分患者会继续复发。这项研究最终揭示了一个隐藏的遗传因素，使我们更接近于预防这些复发。 “

华纳兰曼杜拉教授

健康 PML 的 A216V 改变锁定融合蛋白并揭示新的耐药开关

研究人员在未满足的条件下发现了 A216V 突变后天性ML复发患者的基因，而PML::RARα融合基因没有保持突变。携带这种突变的细胞未能影响用三氧化二砷治疗的疾病融合蛋白，表明对治疗产生抵抗力。实验室模型表明，突变的 PML 与 PML::RARα 蛋白的结合更紧密，从而防止药物引起的该复合物的不稳定。重要的是，删除突变型 PML 的卷曲螺旋区域消除了这种异常相互作用并恢复了药物敏感性，建立了耐药机制和可能的干预点。

患者测序和工程细胞关注突变 PML 如何阻碍砷诱导的突破

该团队对两者进行了测序后天性ML和PML::RARα来自患者样本的基因，并将 PML::RARα 融合蛋白与标准细胞系中的砷敏感性进行比较。然后，他们设计了实验室细胞，使其携带标准或突变版本的 PML，用三氧化二砷处理它们，并使用蛋白质测定和高分辨率显微镜来追踪药物对白血病融合蛋白的影响。患者数据和受控细胞实验的结合提供了稳健的、临床相关的结果。

“我们希望添加未修复的后天性ML标准小组筛选正在成为常规，”Hua Naranmandura 教授说道。及早识别处于危险中的患者意味着我们可以在耐药性出现之前调整治疗，最终提高生存率并降低成本。 “

发表于研究2025 年 5 月，这项研究表明测试未修复的后天性ML等位基因对于理解和克服急性早幼粒细胞血症中的三氧化二砷耐药性至关重要。将此类突变筛查纳入临床实践可能会为复发患者提供更有效和个性化的治疗策略。

资料来源：