Mausprotein stört krebsverursachende epigenetische Veränderungen bei menschlichem Darmkrebs

Ein wenig bekanntes Mausprotein stört krebserregende chemische Veränderungen an Genen, die mit menschlichen Darmkrebszellen assoziiert sind, und könnte laut einer neuen Studie von Forschern des Johns Hopkins Kimmel Cancer Center und der Chinesischen Akademie der Wissenschaften möglicherweise zur Behandlung solider Tumoren eingesetzt werden .

In der Studie, veröffentlicht am 8. Januar in der Zeitschrift NaturkommunikationDie Mausversion des Proteins namens STELLA störte einen wichtigen epigenetischen Faktor und beeinträchtigte das Tumorwachstum besser als die menschliche Version des Proteins. Durch die Ermittlung der Aminosäuren (Bausteine ​​eines Proteins), die für den Aktivitätsunterschied verantwortlich sind, entwickelte und testete das Forschungsteam eine Medikamentenstrategie, bei der diese Aminosäuren zur Behandlung von Darmkrebs in Zelllinien und in einem Mausmodell für Krebs eingesetzt wurden. Epigenetik bezieht sich auf chemische Veränderungen an Genen, die das Wachstum und die Ausbreitung von Krebs fördern, ohne die DNA zu verändern.

„Für solide Tumoren – die Haupttodesursachen bei Krebs – besteht ein enormer ungedeckter Bedarf an der Entwicklung neuer Ansätze zur therapeutischen Blockierung von DNA-Methylierungsanomalien“, sagt der korrespondierende Co-Autor Stephen Baylin, MD, Virginia und DK Ludwig Professor für Onkologie und Medizin an der University of Virginia und DK Ludwig Johns Hopkins und Co-Direktor des Genetik- und Epigenetikprogramms des Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.

Dies ist ein neuartiger Ansatz, um den aufkommenden Bedarf an epigenetischer Therapie bei Krebs deutlich voranzutreiben.“

Xiangqian Kong, Guangzhou Institute of Biomedicine and Health, Chinesische Akademie der Wissenschaften

Die neue Medikamentenstrategie ist der Höhepunkt einer intensiven Untersuchung von Möglichkeiten, Proteine, die krebsspezifische epigenetische Veränderungen in Zellen ermöglichen, gezielt zu blockieren und zu blockieren. Epigenetik („on top of“ Genetik) bezieht sich auf chemische Veränderungen des Genoms, die die DNA-Sequenz nicht verändern. Wenn DNA die Hardware einer Zelle ist, ist das Epigenom die Software. Epigenetische Veränderungen der DNA, zu denen das Anbringen oder Entfernen von Methylgruppen gehört, bestimmen, wann, wo und in welchem ​​Ausmaß bestimmte Gene an- oder ausgeschaltet werden.

So wie Anomalien in der DNA Krebs auslösen können, können auch Anomalien im Epigenom Krebs auslösen. Im letzten Jahrzehnt haben Wissenschaftler zahlreiche Therapien entwickelt, die eine abnormale DNA-Methylierung blockieren, um das Fortschreiten und die Metastasierung von Krebs zu verhindern. Derzeit sind epigenetische Therapien für Blutkrebserkrankungen wie Leukämie zugelassen, nicht jedoch für solide Tumoren.

Ein prominentes epigenetisches Ziel ist UHRF1, ein Protein, das in vielen soliden Tumoren stark exprimiert wird. UHRF1 fungiert als Leitfaden, der ein anderes Protein rekrutiert, um der DNA von Tumorsuppressorgenen Methylgruppen hinzuzufügen. Wenn es Forschern gelingt, diesen Leitfaden abzufangen, könnten sie krebserregende Veränderungen im Genom verhindern oder sogar rückgängig machen, sagen Baylin und Kong.

Seit 2014 gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass STELLA, ein Protein, das an der Entwicklung von Mäuseembryonen beteiligt ist, UHRF1 angreift und es absondert. Mit diesem Wissen machten sich Baylin, Kong und Kollegen daran, zu untersuchen, wie und warum STELLA UHRF1 hemmt.

Sie erkannten schnell einen Unterschied in der Aktivität der Mausversion des Proteins und seines menschlichen Gegenstücks: Maus-STELLA (mSTELLA), aber nicht menschliches STELLA (hSTELLA), bindet fest an UHRF1. Beim Vergleich der beiden Proteine ​​stellten sie fest, dass mSTELLA und hSTELLA auf Aminosäureebene nur zu 31 % identisch sind.

Als nächstes führte das Team Strukturstudien durch und identifizierte eine kleine Peptidregion, die für den Aktivitätsunterschied zwischen mSTELLA und hSTELLA verantwortlich ist. Aber würde das Mauspeptid auch in menschlichen Krebszellen funktionieren? Bei einem Test stellten die Forscher fest, dass das mSTELLA-Peptid erforderlich ist, um UHRF1 wirksam zu blockieren und Tumorsuppressorgene in menschlichen Darmkrebszellen zu aktivieren.

Basierend auf diesen Ergebnissen begann das Team sofort mit der Entwicklung einer Medikamentenstrategie mit mSTELLA zur Behandlung von Krebs. Sie entwickelten eine Lipid-Nanopartikel-Therapie – ein ultrakleines Medikamentenabgabevehikel aus Fettmolekülen – um das mSTELLA-Peptid als mRNA an Zellen abzugeben (ähnlich wie die meisten COVID-19-Impfstoffe funktionieren). Die Therapie wirkte bei Mäusen gut, aktivierte Tumorsuppressorgene und beeinträchtigte das Tumorwachstum.

Da UHFR1 als Onkogen an zahlreichen Krebsarten beteiligt ist, haben die Ergebnisse Auswirkungen auf die Behandlung vieler Krebsarten, sagen Baylin und Kong: „Wir freuen uns sehr, dies voranzutreiben und es den Patienten zugänglich zu machen.“

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