PRMT5 -Hemmung induziert Ferroptose und verbessert die Wirksamkeit der Immuntherapie beim Nierenzellkarzinom

Ferroptose, ein regulierter Zelltodmechanismus, ist ein vielversprechendes Ziel für die Krebstherapie. Der Prozess wird durch die Aktivität des Acyl-CoA-Synthetase-Familienmitglieds 4 (ACSL4) -Protein vermittelt. Diese Studie konzentriert sich auf die Rolle von Proteinarginin -Methyltransferase 5 (PRMT5), die für die Förderung verschiedener Aspekte der Tumorprogression bei der ACSL4 -Pathway -Regulation des Nierenzellkarzinoms (RCC) bekannt ist. Diese Studie kann dazu beitragen, die therapeutische Effizienz der Immuntherapie bei der Behandlung von RCC zu verbessern.

Ferroptose ist ein neu entdeckter regulierter Zelltodmechanismus, der den Bruch der äußeren Membran der Zell- und des mitochondrialen Kollaps beinhaltet. Der Mechanismus beinhaltet Lipidperoxidation, einen Abbauprozess von Lipid, der die Hauptkomponente der Zellmembran ist. Der Prozess hängt von der Ansammlung von Eisen ab. Jüngste Forschungsarbeiten deuten darauf hin, dass es eine zentrale Rolle bei der Tumorunterdrückung spielt und so neue Möglichkeiten bei der Krebsbehandlung bietet.

Das Nierenzellkarzinom (RCC) ist die häufigste Art von Nierenkrebs bei Erwachsenen und macht 85% der Fälle aus. Die Behandlungsoptionen für diese bestimmte Krebsart sind immer noch begrenzt und die Forscher untersuchen wirksame diagnostische und therapeutische Ziele für RCC. Das Verständnis, wie der Ferroptose -Weg in RCC reguliert wird, kann dazu beitragen, eine potenzielle therapeutische Strategie für die Behandlung von RCC zu entwickeln. Frühere Studien haben die Rolle des Acyl-CoA-Synthetase-Familienmitglieds 4 festgestellt (ACSL4) Protein bei der Vermittlung dieses Zelltodmechanismus. Das Protein bindet an mehrfach ungesättigte Fettsäuren, enthält sie in die Phospholipiddoppelschicht der Zellmembran und treibt den Ferroptose -Prozess an.

Protein Arginin -Methyltransferase 5 (PRMT5) ist ein weiteres Interessesprotein, das an der Progression von RCC -Tumor beteiligt ist. PRMT5 reguliert die Methylierung, einen biochemischen Prozess, bei dem eine Methylgruppe zu einem Molekül wie DNA, RNA oder Proteinen zugesetzt wird.

In dieser Studie beschloss ein von Dr. Meng Zhang vom Cancer Institute, Xuzhou Medical University, China, geleitete Forschungsteam, die Rolle von PRMT5 und ACSL4 bei der Ferroptose -Regulierung von RCC zu verstehen.

Unsere jüngsten Forschungsarbeiten zeigten, dass die PRMT5-vermittelte Methylierung von AlkbH5, einem Protein, das am RNA-Metabolismus beteiligt ist, zu einer Immunflucht bei Darmkrebs führt. Wir wollten verstehen, wie PRMT5 das RCC -Fortschreiten beeinflusst und ob sich dies auf den Ferroptose -Prozess in RCC auswirkt, indem es die ACSL4 -Methylierung reguliert. “

Dr. Meng Zhang, Cancer Institute, Xuzhou Medical University

Die Studie wurde online in Band 8 des Journals veröffentlicht Forschung am 01. August 2025.

Die Forscher verwendeten Nierenkrebszelllinie, um diese Studie durchzuführen. Die Gruppe wurde auch rund 765 epigenetische Verbindungen untersucht, um die neuartigen Regulatoren zu identifizieren, die an der Ferroptose von Nierenkrebszellen beteiligt sind. Es wurden verschiedene Assays durchgeführt, um die Lebensfähigkeit der Zellen, die Proteinexpression und die Regulation der Ferroptose -Signalweg zu untersuchen. Patientenproben wurden analysiert, um die RCC -Prognose zu verstehen. Einige tiermodellbasierte Studien wurden auch durchgeführt, um die klinischen Auswirkungen der Ergebnisse zu verstehen.

Die Studie ergab, dass PRMT5 die Methylierung von ACSL4 reguliert. „ACSL4 hat Arginin, eine grundlegende Aminosäure am 549th Position. PRMT5 reguliert die Methylierung von ACSL4 an dieser Position, „ Erklärt Dr. Zhang. Dimethylierung des Arginins, ein Prozess, bei dem zwei Methylgruppen zugesetzt werden, destabilisiert das ACSL4 -Protein. Das methylierte ACSL4 (MER549-ACSL4) bindet an UBR5, ein Protein, das am Proteinabbau beteiligt ist.

Da ACSL4 Ferroptose fördert, macht der Abbau die Nierenzellen gegen Ferroptose resistent. „Wir wollten verstehen, wie PRMT5 den Ferroptose -Prozess beeinflusst. Wir haben die PRMT5 -Expression in den Krebszellen gehemmt und eine Zunahme der Ferroptose festgestellt.„ erwähnte Dr. Zhang, während er über die Rolle von PRMT5 sprach. Somit induziert PRMT5 die Ferroptose -Resistenz in Nierenkrebszellen und erhöht ihre Lebensfähigkeit.

Ferroptose verstärkt die Antitumorwirkung von immuntherapeutischen Behandlungen. Als PRMT5 gehemmt wurde, bemerkten die Forscher eine Erhöhung des Ferroptose -Prozesses und eine verbesserte Wirkung der immuntherapeutischen Behandlung. Darüber hinaus identifizierte das Forschungsteam einen PRMT5 -Inhibitor namens GSK3326595, der als neuartiges Antitumormittel fungieren könnte. Die Integration dieses neu identifizierten Antitumormittels in eine programmierte Death-1-Blockade kann potenzielle therapeutische Auswirkungen haben.

Kombinierte therapeutische Strategien, die häufig die gleichzeitige Anwendung von zwei oder mehr Behandlungsmodalitäten umfassen, werden zunehmend zur Verbesserung der therapeutischen Wirksamkeit und zur Überwindung der Resistenz bei verschiedenen Krankheiten verwendet. In RCC kann die PRMT5 -Hemmung zusammen mit Immuntherapie -Strategien eingeführt werden, um die RCC -Zellen für die Ferroptose zu sensibilisieren und die Effizienz der Therapie zu verbessern. Weitere Forschungs- und klinische Studien sind erforderlich, um die Sicherheit und Effizienz dieser Kombinationstherapie zu bewerten.

Quellen: