Warum Alzheimer -DNA -Tests nicht alle Populationen gleich behandeln

Eine wichtige globale Studie zeigt, dass die Risikowerte von Europa abgeleiteten Alzheimer Krankheiten in vielen Vorhöfen vorhersagen können, aber in genetisch unterschiedlichen Gruppen kurz vorgehen, was auf die Notwendigkeit gerechter genomischer Werkzeuge hinweist.

In einer kürzlich im Journal veröffentlichten Studie NaturgenetikEin multi-institutionelleres Forscherteam bewertete, ob polygene Risikowerte (PGs) für Alzheimer-Krankheit (AD), die aus überwiegend europäischen genetischen Daten stammen, auf globale Populationen aus verschiedenen Abzügen angewendet werden.

Die Studie ergab, dass Daten zur genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) verwendet werden können, um Biomarkerkonzentrationen und Altersalter zu Beginn der Alzheimer-Krankheit in verschiedenen Vorfahren, darunter asiatischen, afrikanischen, hispanischen und anderen, mit erheblicher Genauigkeit vorherzusagen. Es wurde jedoch beobachtet, dass die prädiktive Kraft von PGs in vielen nicht-europäischen Gruppen abschwächte und bei Individuen afrikanischer Vorfahren besonders schwach war. Ermutigend, als das wichtigste Alzheimer-Risikogen APOE aufgenommen wurde, verbesserte ein Cross-Contil-Modell, das die Multi-Hilfestry-Daten integrierte, die PGS-Risikoschätzung in nicht-europäischen Populationen. Diese Ergebnisse unterstreichen den aktuellen klinischen Nutzen von PGs und unterstreichen die Notwendigkeit, gerechtere genetische Instrumente für Ancestry-inclusive für die Alzheimer-Krankheit zu entwickeln.

Hintergrund

Die Messung von Biomarkern der Wirbelsäulenflüssigkeit bestätigte die biologische Relevanz des PGS: Der von Europa abgeleitete Score sagte einen niedrigeren Amyloid- und höheren Tau-Proteinspiegel hinweg über Abstiegsdaten und verband unabhängig voneinander das genetische Risiko mit Alzheimer-körperlichen Erkrankungen.

Polygene Risikowerte (PGSS) sind eine kombinierte Metrik, die die kollektiven Auswirkungen vieler genetischer Varianten schätzt und damit das Risiko eines Individuums, komplexe Krankheiten zu entwickeln, insbesondere solche mit hoher Heritbarkeit, berechnet. Alzheimer-Krankheit (AD), eine progressive neurodegenerative Störung, deren Heritabilität von 60 bis 80%liegt, ist ein Hauptkandidat für die PGS-Anwendung.

Eine wachsende Kritik an der globalen Anwendung von PGS ist, dass die meisten bisherigen PGS aus genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) abgeleitet wurden, die stark gegenüber Personen europäischer Vorfahren voreingenommen sind. Kritiken behaupten, dass dieser Versatz die Genauigkeit des PSG -Modells in anderen Populationen einschränkt und Bedenken hinsichtlich der Eigenkapital bei der Bewertung des genetischen Risikos hervorruft. Frühere kleine Tests mit PSG-Modellen in koreanischen und schwarzen Kohorten zeigten eine verringerte prädiktive Leistung, deuteten jedoch eine vielversprechende Ähnlichkeit in den Ergebnissen auf.

Angesichts des Mangels an groß angelegten Untersuchungen, die sich speziell darauf konzentrieren, wie gut der von der Europa abgeleitete Alzheimer-PGSS-Übertragung über mehrfache Bevölkerungsgruppen überträgt, bleiben kritische Fragen unbeantwortet: Kann Vorhersagewerkzeuge, die für eine ethnische Gruppen-Diagnose relativ alle gebaut wurden, oder riskieren wir, vorab vorliegende Gesundheits-Unklarheiten zu wecken?

Über die Studie

In der vorliegenden Studie wurden PSG-Scores unter Verwendung einer großen europäischen GWAS-Metaanalyse zusammengestellt, aus der große Datensätze wie die britische Biobank ausdrücklich ausgeschlossen wurden, um die statistische Unabhängigkeit sicherzustellen. Die Forscher verwendeten diese Daten, um ein neuartiges PGs zu generieren, das als „PGSALZ“ bezeichnet wird und sich auf 83 AD-assoziierte Sentinel-Einzel-Nukleotid-Polymorphismen (SNPs) konzentriert, ausgenommen den ApoE (Apolipoprotein E) Locus.

Die Vorhersagekraft verblasste in einem messbaren Muster: Für Personen mit afrikanischer Abstammung nahm die Stärke der Assoziation der Punktzahl mit Alzheimers Risiko stetig ab, als ihr Prozentsatz der afrikanischen Vorfahren zunahm.

Die neuartigen PGSALZ -Modellwerte wurden auf mehrere Zielpopulationen angewendet, darunter europäische, ostasiatische, afrikanische, hispanische und andere, insgesamt Hunderttausende Teilnehmer. Diese ethnisch unterschiedlichen GWAS-Datensätze, die in der Datenerfassung und der Zusammenfassungsprotokolle zugegebenermaßen begrenzt und unterschiedlich waren, wurden aus Quellen wie Niagads, Japans National Bioscience Database Center (NBDC) und verschiedenen US-amerikanischen und internationalen Studien erhalten.

Um zu untersuchen, ob die PGS-Modelle von Trans-Systeme eine verbesserte Vorhersagegenauigkeit gezeigt haben, wurden bereits vorhandene europäische Datensätze mit japanischen, indischen, afrikanischen, USA und anderen nicht-europäischen GWAS-Daten ergänzt. Bemerkenswerterweise wurden nur europäische PGSALZ-Modellwerte mit den Modellversionen von Trans-Herren-Modellversionen verglichen, um die Leistungsänderungen in nicht-europäischen Populationen direkt zu bewerten. Alle Modelle wurden an potenzielle Störfaktoren angepasst, einschließlich ApoE -Status, Alter, Geschlecht und Bevölkerungsstruktur.

Statistische Analysen bewerteten die Leistung des PSG über die Populationen hinweg und messen, wie gut die tatsächlichen Alzheimer-Fälle, das Alter des Beginns und die Biomarker (z. Die prädiktive Genauigkeit des PSG -Modells wurde unter Verwendung von Odds Ratios (ORS), prädiktiven Werten wie Nagelkerke R² und anderen Standardmetriken bewertet. Sensitivitätstests, präzise Metaanalyse und Replikation in mehreren Kohorten stärkten die Schlussfolgerungen der Forscher.

Studienergebnisse

Die Diagnose von ‚Demenz‘ anstelle von ‚Alzheimers‘ schwächte die Verbindung: Die Assoziation des genetischen Scores fiel signifikant zurück, wenn sie gegen breitere Demenzdiagnosen getestet wurden, und beweist, dass sie spezifisch auf die Pathologie von Alzheimer abzielt.

Die vorliegende „Mega-Analyse“ führte zu mehreren bedeutenden Ergebnissen. Vor allem das von Europa abgeleitete PGSALZ-Modell war in vielen nichteuropäischen ethnischen Gruppen, einschließlich asiatischer, hispanischer und nordafrikanischer Bevölkerung, signifikant mit Alzheimersrisiko verbunden, mit statistisch signifikanten, wenn auch oft schwächeren Assoziationen im Vergleich zu europäischen Probanden. Die Quotenverhältnisse für das Modell des Modells für das Risiko und das Beginn der Krankheiten blieben signifikant, und PGs korrelierten mit CSF-Biomarkern über die Abzesseln hinweg.

Einige Bevölkerungsgruppen, insbesondere diejenigen in afrikanischen Regionen, zeigten jedoch eine bemerkenswerte Verringerung der Modellprädiktivleistung. Gruppen südlich der Sahara sind bemerkenswerte Beispiele, möglicherweise aufgrund ihres Verknüpfungsimilibriums (LD) und ihrer Allelfrequenzmuster, die sich am signifikant von denen der Europäer unterscheiden.

Entscheidend ist, dass der Vorteil der Einbeziehung verschiedener Daten differenziert war. Ein komplexerer Risikowert für das Cross-Hubsry-Risiko hat den einfachen europäischen Score im Allgemeinen nicht übertroffen, als die genetische Region Apoe ausgeschlossen wurde. Das Cross-Ocestry-Modell war jedoch am effektivsten und zeigte eine klare Verbesserung der Risikovorhersage für nicht-europäische Populationen, als die ApoE-Region einbezogen wurde, was darauf hindeutet, dass der APOE-Locus selbst wichtige genetische Informationen enthält, die sich zwischen den Abzentren variieren und für die Verbesserung der Risikovorhersage in verschiedenen Gruppen von entscheidender Bedeutung sind.

Darüber hinaus validierte die Studie die Spezifität der genetischen Bewertungen. Ihr Zusammenhang mit dem Krankheitsrisiko war für die diagnostizierte Alzheimer am stärksten und schwächte, als die Diagnose auf die gesamte Demenz ausgeweitet wurde, was bestätigt, dass die Werte ad-spezifische genetische Informationen erfassen.

Direkte Vergleiche zwischen nur europäischen und transanfalierenden Modellen bestätigten diese Ergebnisse, was darauf hindeutet, dass in Europa abgeleitete PGS-Modelle einen erheblichen Teil der gemeinsamen Alzheimer-Risikoarchitektur in ethnisch unterschiedlichen Kohorten erfassen, aber in gentechnisch entfernten Populationen die Präzision verlieren.

Schlussfolgerungen

Überraschenderweise waren komplexe Modelle nicht immer besser: Als Forscher die ApoE-Region ausgeschlossen hatten, verbesserten fortgeschrittene Cross-Castry-Risiko-Scores im Allgemeinen keine Vorhersagen über die aus Europäer abgeleiteten PGs in nicht europäischen Gruppen.

Die vorliegende wegweisende Studie bestätigt, dass die polygenen Werte von Europa abgeleiteten Alzheimer über mehrere Vorhöfe hinweisen, was warnt, dass sie in genetisch entfernten Populationen wie denen in Afrika südlich der Sahara unterdurchschnittlich unterdurchschnittlich sind. Es wird hervorgehoben, wie die Integration von nur begrenzten nichteuropäischen genetischen Daten in aktuelle europäische PGS-Modelle die prädiktive Genauigkeit verbessern kann, insbesondere durch bessere Charakterisierung der Auswirkungen der ApoE-Genregion in verschiedenen Gruppen.

Die Ergebnisse unterstreichen einen Weg nach vorne: Die Erweiterung der GWAS -Vielfalt ist nicht nur vorteilhaft, es ist notwendig, faire, verallgemeinerbare und klinisch nützliche genetische Instrumente aufzubauen. Wenn sich das Feld in Richtung genetischer Prävention, frühzeitiger Eingriff und personalisierten Interventionen für AD bewegt, verlangt die Eigenkapital, dass wir sicherstellen, dass Risikobewertungen für alle funktionieren, nicht nur für diejenigen der europäischen Abstammung.

Als Koordinator dieser Studie möchte ich Ihnen zu Ihrer sehr genauen, relevanten Abdeckung unseres Papiers gratulieren. Es war eine Freude, Ihren Artikel zu lesen.

Jean-Charles Lambert

Quellen: