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Forscher umgehen einen Schlüsselmechanismus bei kastrationsresistentem Prostatakrebs

Forscher am Sylvester Comprehensive Cancer Center an der Miller School of Medicine der University of Miami haben gezeigt, dass sie einen Schlüsselmechanismus bei kastrationsresistentem Prostatakrebs (CRPC) umgehen und möglicherweise Immuntherapien wirksamer machen können. Durch die Infusion von Stickstoffmonoxid (NO) in Tiermodelle verkleinerte das Team Tumore und ebnete den Weg für mögliche Kombinationstherapien. Die Studie wurde in Nature Cell Death & Disease veröffentlicht.

Wir haben gezeigt, dass wir durch die Behandlung dieser Tiere mit exogenem Stickstoffmonoxid oxidativen Stress reduzieren, Tumore für eine Therapie sensibilisieren, die den CSF1-Rezeptor blockiert, und die Immunkomponenten in der Tumormikroumgebung wieder ins Gleichgewicht bringen. Dadurch können wir die Belastung durch diese hochresistenten Tumore verringern.“

Himanshu Arora, Ph.D., Assistenzprofessor am Sylvester und Desai Sethi Urology Institute

Viele Prostatatumoren sprechen zunächst auf Antihormontherapien an, können jedoch mit der Zeit eine Resistenz entwickeln. Forscher haben nach therapeutischen Alternativen, einschließlich Immuntherapien, gesucht, allerdings mit gemischten Ergebnissen. Ein potenzielles Ziel ist der CSF1-Rezeptor, der eine wichtige Rolle bei der Auswahl der Makrophagen spielt, die die Mikroumgebung des Tumors besiedeln.

„Der CSF1-Rezeptor reguliert die Makrophagenpolarisierung“, sagte Dr. Arora. „In diesem Zusammenhang zerstören M1-Makrophagen Tumorzellen, während M2-Makrophagen die Immunantwort unterdrücken. Aber Mutationen können CSF1 neu regulieren, wodurch mehr M2-Zellen entstehen und das Wachstum und Gedeihen der Mikroumgebung des Tumors unterstützt.“

Identifizieren, warum die CDF1-Hemmung möglicherweise fehlschlägt

Wissenschaftler haben versucht, CSF1 zu blockieren und die Kontrolle von Tumoren zurückzugewinnen, aber dieser Ansatz ist bisher erfolglos geblieben, was darauf hindeutet, dass etwas anderes im Spiel ist.

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In der Studie identifizierte das Team eine Reihe von Gründen, warum die CSF1-Hemmung fehlschlagen kann. Ein Problem war erhöhter oxidativer Stress in der Mikroumgebung des Tumors, der der CSF1-Hemmung entgegenwirkt, indem er das zelluläre Gleichgewicht zwischen oxidierenden Molekülen und Antioxidantien stört.

Noch wichtiger ist, dass die Forscher zeigten, dass ein Enzym namens Stickstoffoxidsynthase 3 (NOS3) seine Funktion verliert, kein NO mehr produziert und eine Kette von Ereignissen erzeugt. Ohne NO kann der CSF1-Rezeptor nicht nitrosyliert werden, eine Proteinmodifikation, die seine Funktion entscheidend beeinflusst. Infolgedessen ist das nicht nitrosylierte Protein nicht in der Lage, das Gleichgewicht zwischen M1- und M2-Makrophagen richtig zu regulieren, was die Mikroumgebung des Krebses stärkt und Tumoren hilft, der CSF1-Hemmung zu widerstehen.

Das Team fand heraus, dass sie durch die Infusion von NO den oxidativen Stress reduzieren und die CSF1-Nitrosylierung unterstützen konnten, wodurch die CSF1-Hemmung verbessert und Prostatatumoren kleiner werden konnten.

„Dieses Papier ist eine große Sache, weil es uns hilft, diesen wichtigen Weg zu verstehen und eindeutige Auswirkungen auf die Behandlung hat“, sagte Joshua Hare, MD, wissenschaftlicher Leiter der Miller School und Professor für molekulare und zelluläre Pharmakologie. „Die Zulassung der Nitrosylierung in diesem Protein hat einen dramatischen Einfluss auf die Behandlung in diesem Prostatakrebsmodell und ist äußerst aufregend.“

Zusätzliche Forschung

Diese Arbeit ist nur ein Anfang für Dr. Arora. Er arbeitet außerdem mit dem außerordentlichen Professor Fangliang Zhang, Ph.D. zusammen, um zu verstehen, wie Nitrosylierung und eine andere Proteinmodifikation, Arginylierung genannt, die Immunresistenz bei hochgradigem Prostatakrebs beeinflussen. Darüber hinaus untersucht das Arora-Labor, wie diese Mechanismen die Wirksamkeit anderer Immuntherapien wie PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren beeinflussen können.

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„Wir können diese Immuntherapien mit NO kombinieren, um sie wirksamer zu machen“, sagte Dr. Arora. „Wir hoffen, mit vorläufigen klinischen Phase-1-Studien beginnen zu können, um diese Therapien in Kombination zu testen und hoffentlich die Ergebnisse für die Patienten zu verbessern.“

Zu den Partnern der Studie gehörten die klinischen Forscher Ranjith Ramasamy, MD, Thomas A. Masterson, MD, und Sanoj Punnen, MD; die Postdoktoranden Fakiha Firdaus, Rehana Qureshi und Raul Dulce; und Medizinstudenten und Praktikanten Manish Kuchakulla, MD, Yash Soni und Khushi Shah.

„Dieser Artikel ist das Ergebnis harter Arbeit und beharrlicher Beiträge des gesamten Teams“, sagte Dr. Arora. „Wir sind zutiefst dankbar für die kontinuierliche Unterstützung, die wir von Sylvester, dem Desai Sethi Urology Institute und der American Cancer Society erhalten haben und die es uns ermöglicht hat, diese umfassende Forschung durchzuführen.“

Quelle:

Gesundheitssystem der Universität Miami, Miller School of Medicine

Referenz:

Firdaus, F., et al. (2022) S-Nitrosylierung des CSF1-Rezeptors erhöht die Wirksamkeit der CSF1R-Blockade gegen Prostatakrebs. Zelltod und Krankheit. doi.org/10.1038/s41419-022-05289-4.

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