Proteine, sogenannte Antikörper, helfen dem Immunsystem, fremde Krankheitserreger zu finden und anzugreifen. Mini-Versionen von Antikörpern, Nanobodies genannt -; natürliche Verbindungen im Blut von Tieren wie Lamas und Haien -; werden zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen und Krebs untersucht. Jetzt haben Forscher der Johns Hopkins Medicine zur Entwicklung eines Nanokörpers beigetragen, der in der Lage ist, durch das zähe Äußere von Gehirnzellen zu gelangen und missgestaltete Proteine zu entwirren, die zu Parkinson, Lewy-Körper-Demenz und anderen neurokognitiven Störungen führen, die durch das schädliche Protein verursacht werden.
Die am 19. Juli in Nature Communications veröffentlichte Studie war eine Zusammenarbeit zwischen Forschern der Johns Hopkins Medicine unter der Leitung von Xiaobo Mao, Ph.D., und Wissenschaftlern der University of Michigan, Ann Arbor. Ihr Ziel war es, eine neue Art der Behandlung zu finden, die speziell auf die missgestalteten Proteine, genannt Alpha-Synuclein, abzielen könnte, die dazu neigen, zu verklumpen und das Innenleben von Gehirnzellen zu verkleben. Neue Beweise haben gezeigt, dass sich die Alpha-Synuclein-Klumpen vom Darm oder der Nase zum Gehirn ausbreiten und das Fortschreiten der Krankheit vorantreiben können.
Theoretisch haben Antikörper das Potenzial, sich auf verklumpende Alpha-Synuclein-Proteine zu konzentrieren, aber die pathogenbekämpfenden Verbindungen haben es schwer, die äußere Hülle der Gehirnzellen zu durchdringen. Um sich durch zähe Beschichtungen von Gehirnzellen zu zwängen, entschieden sich die Forscher für Nanobodies, die kleinere Version von Antikörpern.
Herkömmlicherweise können außerhalb der Zelle erzeugte Nanokörper innerhalb der Zelle nicht die gleiche Funktion erfüllen. Also mussten die Forscher die Nanokörper stützen, damit sie in einer Gehirnzelle stabil bleiben. Dazu veränderten sie die Nanobodies gentechnisch, um sie von chemischen Bindungen zu befreien, die typischerweise innerhalb einer Zelle abgebaut werden. Tests zeigten, dass der Nanobody ohne die Bindungen stabil blieb und immer noch in der Lage war, an missgestaltetes Alpha-Synuclein zu binden.
Das Team stellte sieben ähnliche Arten von Nanokörpern her, bekannt als PFFNBs, die an Alpha-Synuclein-Klumpen binden könnten. Von den Nanokörpern, die sie geschaffen haben, ist einer -; PFFNB2-; hat die beste Arbeit geleistet, um Alpha-Synuclein-Klumpen und nicht einzelne Moleküle oder Monomere von Alpha-Synuclein zu glommen. Monomerversionen von Alpha-Synuclein sind nicht schädlich und können wichtige Funktionen in Gehirnzellen haben. Die Forscher mussten auch feststellen, ob der PFFNB2-Nanokörper stabil bleiben und in Gehirnzellen funktionieren könnte. Das Team fand heraus, dass PFFNB2 in lebenden Mäusegehirnzellen und -gewebe stabil war und eine starke Affinität zu Alpha-Synuclein-Klumpen und nicht zu einzelnen Alpha-Synuclein-Monomeren zeigte.
Zusätzliche Tests an Mäusen zeigten, dass der PFFNB2-Nanobody nicht verhindern kann, dass sich Alpha-Synuclein zu Klumpen ansammelt, aber er kann die Struktur bestehender Klumpen stören und destabilisieren.
Bemerkenswerterweise induzierten wir die PFFNB2-Expression im Cortex und verhinderten, dass sich Alpha-Synuclein-Klumpen in den Cortex des Mausgehirns ausbreiteten, die Region, die für Kognition, Bewegung, Persönlichkeit und andere Prozesse höherer Ordnung verantwortlich ist.“
Ramhari Kumbhar, Ph.D., Co-Erstautor, Postdoktorand, Johns Hopkins University School of Medicine
„Der Erfolg von PFFNB2 bei der Bindung schädlicher Alpha-Synuclein-Klumpen in zunehmend komplexen Umgebungen deutet darauf hin, dass der Nanobody der Schlüssel sein könnte, um Wissenschaftlern bei der Erforschung dieser Krankheiten zu helfen und schließlich neue Behandlungen zu entwickeln“, sagt Mao, außerordentlicher Professor für Neurologie.
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