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Catechine aus grünem Tee und Resveratrol zeigen in Alzheimer-Modellen neuroprotektive Eigenschaften

In einer kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichten Studie Freie Radikale Biologie und Medizinsuchten Forscher nach neuroprotektiven Verbindungen gegen die Alzheimer-Krankheit (AD).

Die Alzheimer-Krankheit, die sechsthäufigste Todesursache in den Vereinigten Staaten (USA), ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung und die häufigste Ursache für Demenz bei älteren Erwachsenen. Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass Krankheitserreger bei einigen Patienten die Amyloidkaskade, Tau-Protein-Hyperphosphorylierung und Neuroinflammation auslösen. Insbesondere wird das Herpes-simplex-Virus (HSV) Typ 1 als ätiologisches Agens in sporadische AD (sAD) verwickelt.

HSV-1 ist ein neurotrophes Virus mit einer Prävalenz von 67 % bei US-Personen im Alter von 14 bis 49 Jahren. In letzter Zeit haben epidemiologische Studien Zusammenhänge zwischen antiherpetischen Behandlungen und einem geringeren Demenzrisiko gemeldet. Zuvor berichtete das Labor der Autoren über die Entwicklung eines dreidimensionalen (3D) menschlichen kortikalen Hirngewebemodells von Herpes-induzierter AD, das Beweise für die Kausalität von AD durch HSV-1 lieferte.

Studie: Screening neuroprotektiver Verbindungen bei Herpes-induziertem AlzheimerLernen: Screening neuroprotektiver Verbindungen in Zell- und 3D-Gewebemodellen der Herpes-induzierten Alzheimer-Krankheit. Bildnachweis: bonchan / Shutterstock

Die Studie und Ergebnisse

In der vorliegenden Studie suchten Forscher nach neuroprotektiven Verbindungen gegen AD. Humaninduzierte neurale Stammzellen (hiNSCs) wurden durch direkte Reprogrammierung unter Verwendung menschlicher Vorhautfibroblasten erzeugt. Diese Zellen wurden mit HSV-1 bei einer Infektionsmultiplizität (MOI) von 0,0001 infiziert. 3D-Modelle des menschlichen kortikalen Gehirngewebes wurden erstellt. Experimentelle Verbindungen wurden gleichzeitig mit viralen Inokulums zugegeben.

2D-Zellkulturen wurden eine Woche lang aufbewahrt und für die Immunfärbung und Genexpressionsanalyse verarbeitet, während 3D-Modelle 10 Tage lang aufbewahrt und für die Kalziumbildgebung und Immunfärbung verarbeitet wurden. Die Immunfluoreszenz wurde an Zellen durchgeführt, die in 2D-Kulturen oder 3D-Modellen gezüchtet wurden. Die relative Größe und Anzahl von Beta-Amyloid (Aβ) Plaque-ähnlichen Formationen wurden quantifiziert.

Aus einer Liste von von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Arzneimitteln für Nicht-AD-Erkrankungen, pflanzlichen/Nahrungsergänzungsmitteln und Nutrazeutika wurde eine Substanzbibliothek mit angeblich neuroprotektiven Eigenschaften zusammengestellt. Darüber hinaus wurden verschiedene von der FDA zugelassene Medikamente untersucht, die den kognitiven Rückgang verbessern oder verschlimmern.

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Der primäre 2D-Screen wurde unter Verwendung der gesamten Bibliothek von 21 Verbindungen durchgeführt, um die Bildung von Plaque-ähnlichen Aβ-Formationen, mRNA-Transkripten von AD-Mediatoren (Amyloid-Vorläuferprotein [APP]Präsenilin 1 [PSEN1]und Zellmorphologie. Die Hauptkandidaten aus dem 2D-Screening wurden in 3D-Gewebemodellen auf Plaque-ähnliche Formationen, dendritische Netzwerkintegrität und Kalziumbildgebung getestet.

Die meisten Verbindungen konnten die HSV-1-induzierte Plaquebildung nicht reduzieren und wurden für weitere Untersuchungen nicht in Betracht gezogen. Nur Catechine aus grünem Tee, Citicolin, Ashwagandha-Extrakt, Curcumin, Resveratrol und Metformin reduzierten die durch HSV induzierte Plaquefläche. Insbesondere wurde Ashwagandha aufgrund erheblicher Toxizität von der weiteren Analyse ausgeschlossen.

Citicolin reduzierte die Bildung von Aβ-Plaques bei 10 μM und 100 μM in 2D-Kulturen. In 3D-Geweben wurde die Bildung von Aβ-Plaques in ähnlicher Weise durch Citicolin-Behandlung verringert. Es gab jedoch einen merklichen Rückgang der Zellzahl zusammen mit einem weniger miteinander verbundenen dendritischen Netzwerk. Die Feuerfrequenz war in infizierten, aber unbehandelten 3D-Geweben signifikant verringert, und die Behandlung mit Citicolin hob diesen Effekt auf.

Die Curcumin-Behandlung verringerte die Anzahl und Größe der Plaques in HSV-1-infizierten 2D-Kulturen. Darüber hinaus verursachte die Curcumin-Behandlung bei 100 μM einen signifikanten Zelltod. Die Behandlung mit 10 μM Curcumin stellte die APP- und PSEN1-Expressionsniveaus auf nicht infizierte Niveaus wieder her. Zu beachten ist, dass die Curcumin-Behandlung von 3D-Geweben einen signifikanten Zelltod verursachte und daher nicht weiter untersucht wurde.

Catechine aus grünem Tee verringerten die Plaquebildung bei 0,1 μg/ml und 1 μg/ml in 2D-Zellkulturen. In 3D-Gewebemodellen bewirkten Catechine aus grünem Tee eine ähnliche Verringerung der Plaquebelastung wie in 2D-Kulturen, bei hoher Zelllebensfähigkeit. Metformin verringerte auch Plaquebildungen und bewahrte die Lebensfähigkeit der Zellen bei Konzentrationen von 10 μM und 1 mM.

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Die Genexpression zeigte signifikant niedrige APP-Spiegel, aber eine erhöhte PSEN2-Expression in virusinfizierten Zellen. Metformin behielt eine hohe Zelllebensfähigkeit und Plaquereduktionen in 3D-Modellen bei. Metformin konnte jedoch die durch die HSV-Infektion induzierte verringerte Feuerfrequenz nicht verhindern.

Resveratrol zeigte bei 1 μM und 10 μM eine moderate Reduzierung der Plaquezahl, unterdrückte jedoch die Plaquebildung bei 100 μM vollständig, ohne die Zelllebensfähigkeit zu beeinträchtigen. 3D-Gewebemodelle zeigten eine ähnliche minimale Toxizität bei 100 μM mit einer signifikanten Verringerung der Plaques wie im 2D-Screen.

Lebensmittel reich an Resveratrol.  Bildnachweis: DIVA.photo / ShutterstockLebensmittel reich an Resveratrol. Bildnachweis: DIVA.photo / Shutterstock

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend identifizierte die Studie Catechine aus grünem Tee und Resveratrol als vielversprechende Kandidaten für Anti-Plaque-Eigenschaften, funktionelle neuroprotektive Eigenschaften gegen AD und minimale Toxizität. Obwohl Citicolin- und Metformin-Behandlungen Plaque-Suppression und geringe Toxizität zeigten, schützten diese Verbindungen nicht vor HSV-induzierten Störungen der neuronalen Signalübertragung. Insgesamt etablierte die Studie eine einfache Plattform für das schnelle Screening und die Charakterisierung von Verbindungen gegen AD in 2D-Zellkulturen und 3D-Modellen des menschlichen kortikalen Gewebes.

Referenz:

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Unsere Beiträge kommen von Autoren der Universitäten und Forschungszentren aus der ganzen Welt. Wir geben Ratschläge und Informationen. Jede Beschwerde und Krankheit kann individuelle Behandlungsmöglichkeiten erfodern, sowie Wechselwirkungen der Medikamente hervorrufen. Konsultieren Sie unbedingt immer einen Arzt, bevor Sie etwas tun, worin Sie nicht geschult sind.

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