Zum ersten Mal haben Wissenschaftler die CRISPR-Technologie verwendet, um Gene einzufügen, die es Immunzellen ermöglichen, ihren Angriff auf Krebszellen zu konzentrieren, wodurch möglicherweise normale Zellen unversehrt bleiben und die Wirksamkeit der Immuntherapie erhöht wird. Der neue Ansatz wird heute auf der Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) 2022 vorgestellt und in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht. Es wird gemeinsam von Antoni Ribas, MD, PhD, vom UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center und Professor für Medizin an der UCLA geleitet.
Die CRISPR-Technik wurde zuvor beim Menschen verwendet, um bestimmte Gene zu entfernen, damit das Immunsystem stärker gegen Krebs aktiviert werden kann. In dieser neuen Forschung berichten Forscher von PACT Pharma, dass sie CRISPR verwenden können, um nicht nur bestimmte Gene zu entfernen, sondern auch neue in Immunzellen einzufügen, wodurch die Immunzellen effizient umgeleitet werden, um Mutationen in den eigenen Krebszellen des Patienten zu erkennen. Wenn diese CRISPR-entwickelten Immunzellen den Patienten zurück infundiert werden, wandern sie bevorzugt zum Krebs und werden dort zu den am stärksten vertretenen Immunzellen.
Das menschliche Immunsystem verfügt über spezifische Rezeptoren auf Immunzellen, die Krebszellen spezifisch erkennen und von normalen Zellen unterscheiden können. Diese sind für jeden Patienten unterschiedlich, daher ist es entscheidend, einen effizienten Weg zu finden, sie zu isolieren und wieder in Immunzellen einzufügen, um eine personalisierte Zelltherapie zur Behandlung von Krebs zu erzeugen, um den Ansatz in großem Maßstab durchführbar zu machen.
Die neue Forschungsarbeit berichtet über einen effizienten Weg zur Isolierung dieser Immunrezeptoren aus dem eigenen Blut des Patienten unter Verwendung neuer Technologien, die ursprünglich in Zusammenarbeit von Dr. Ribas mit James Heath, PhD, Präsident des Instituts für Systembiologie in Seattle, und dem Nobelpreisträger David entwickelt wurden Baltimore, PhD, emeritierter Professor am Caltech und Mitglied des UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center, und von PACT Pharma zur Klinik weiterentwickelt. Nach der Isolierung werden die Immunrezeptoren verwendet, um Immunzellen mithilfe der CRISPR-Geneditierung zur Krebserkennung umzuleiten.
Dies ist ein Fortschritt bei der Entwicklung einer personalisierten Behandlung von Krebs, bei der die Isolierung von Immunrezeptoren, die spezifisch Mutationen im eigenen Krebs des Patienten erkennen, zur Behandlung des Krebses verwendet wird. Die Generierung einer personalisierten Zellbehandlung für Krebs wäre ohne die neu entwickelte Fähigkeit, die CRISPR-Technik zu verwenden, um die Immunrezeptoren in klinischen Zellpräparaten in einem einzigen Schritt zu ersetzen, nicht möglich gewesen.“
Antoni Ribas, MD, PhD, korrespondierender Autor, UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center
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Die Forscher berichten über die Behandlung von 16 Patienten mit einer Vielzahl von soliden Krebsarten, darunter Dickdarm-, Brust- und Lungenkrebs. Die Patienten hatten Immunzellen aus ihrem Blut isoliert, basierend auf ihrer Bindung an Fangreagenzien, die bis zu 350 Mutationen aus dem eigenen Krebs des Patienten aufwiesen, was insgesamt über 5000 Mutationen betrifft, die auf 34 Geschmacksrichtungen von HLA-Subtypen des Immunsystems abzielen. Die Gene der Immunrezeptoren, die es den Immunzellen ermöglichten, die Krebsmutationen spezifisch zu erkennen, wurden dann sequenziert, insgesamt 175 neu isolierte krebsspezifische Immunrezeptoren. Sie wurden dann mithilfe einer einstufigen CRISPR-Bearbeitung wieder in die eigenen Immunzellen des Patienten eingefügt, die das Knock-out der vorhandenen Immunzellrezeptoren und das Knock-in der Immunrezeptoren beinhaltete, die diese Zellen umleiten könnten, um Mutationen in ihren Zellen spezifisch zu erkennen Krebs.
Bis zu drei solcher Präparate genmodifizierter Immunzellen wurden den Patienten nach Verabreichung einer konditionierenden Chemotherapie wieder infundiert, sodass den 16 Patienten, die an dieser Studie teilnahmen, insgesamt 37 Immunrezeptoren infundiert wurden. Die Patienten hatten die erwarteten Nebenwirkungen der Chemotherapie, und zwei Patienten hatten mögliche Nebenwirkungen der genbearbeiteten Zellen, einer mit Fieber und Schüttelfrost und der andere mit Verwirrtheit, beide erholten sich umgehend. Die geneditierten Immunzellen wurden vorzugsweise aus Biopsien von Patienten nach der Infusion gewonnen, die häufig die obersten 20 % der Immunzellen im Krebs darstellen.
„Diese Studie demonstriert die Machbarkeit der Isolierung und Klonierung mehrerer Immunzellrezeptoren, die Mutationen in Krebszellen erkennen, das gleichzeitige Knock-out des endogenen Immunrezeptors und das Knock-in des umleitenden Immunrezeptors durch einstufige, nicht-virale Präzisions-Genom-Editierung , die Herstellung von CRISPR-technologisch hergestellten T-Zellen in klinischer Qualität, die Sicherheit der Infusion von bis zu drei Gen-modifizierten Immunzellenprodukten und die Fähigkeit der Gen-modifizierten Immunzellen, zu den Tumoren der Patienten zu gelangen“, sagte Dr. Ribas.
Quelle:
Universität von Kalifornien – Los Angeles Gesundheitswissenschaften
Referenz:
Foy, SP, et al. (2022) Nicht-viraler Präzisions-T-Zell-Rezeptor-Ersatz für die personalisierte Zelltherapie. Natur. doi.org/10.1038/s41586-022-05531-1.
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