Die Proteinkinase CK2 ist an einer Vielzahl von biologischen Prozessen und Zellfunktionen beteiligt, darunter Entzündungsreaktionen und mit Entzündungen verbundene Pathologien. Auch seine abweichende Expression und Aktivität sind für viele Krebsarten charakteristisch. Die grundlegende Funktion von CK2 in CD8+-Immun-T-Zellen ist jedoch noch völlig unbekannt.
CD8+ T-Zellen, auch als Killer-T-Zellen bekannt, sind entscheidend für die Aufrechterhaltung der Gesundheit, indem sie Infektionen durch intrazelluläre Pathogene, einschließlich Viren und intrazelluläre Bakterien, kontrollieren. CD8+ T-Zellen können auch das Fortschreiten von Krebs kontrollieren, indem sie Krebszellen direkt abtöten und andere Immunzellen rekrutieren und aktivieren.
In einer jetzt im Journal of Immunology veröffentlichten Studie berichten Forscher der Universität von Alabama in Birmingham, dass die Proteinkinase CK2 den CD8+-T-Zell-Effektor und die Gedächtnisfunktionen während einer Infektion kontrolliert. Diese Experimente wurden in Maus-CD8+-T-Zellen und einem Mausmodell einer Infektion durch das intrazelluläre pathogene Bakterium Listeria monocytogenes durchgeführt.
Es ist bekannt, dass die CK2-Kinase in zellulären Signalwegen wirkt, indem sie Zielproteine an spezifischen Serin- oder Threonin-Aminosäuren phosphoryliert. Die CK2-Kinase hat zwei katalytische Untereinheiten und zwei regulatorische Untereinheiten. Die UAB-Forscher unter der Leitung von Hongwei Qin, Ph.D., und Etty „Tika“ Benveniste, Ph.D., entfernten die katalytische CK2α-Untereinheit aus Maus-CD8+-T-Zellen und verglichen sie mit CD8+-T-Zellen mit einer intakten CK2-Kinase.
Die Forscher zeigten zunächst, dass die CK2-Untereinheiten induziert und die CK2-Kinase-Aktivität erhöht wurde, wenn intakte CD8+-T-Zellen aktiviert wurden, indem der T-Zell-Rezeptor stimuliert wurde, um eine Immunantwort auszulösen. Dies zeigte eine potenzielle Rolle von CK2 bei CD8+-T-Zell-Antworten.
Im Gegensatz dazu zeigten die CK2α-/-Deletionsmutanten signifikant weniger CD8+-T-Zell-Aktivierung und -Proliferation, was anzeigt, dass die CK2α-Aktivität für diese Schritte erforderlich war.
Darüber hinaus sagen die Forscher, dass ihre Ergebnisse darauf hindeuten, dass CK2α an der metabolischen Reprogrammierung von CD8+ T-Zellen während der Aktivierung beteiligt ist, insbesondere durch Erhöhungen des glykolytischen Stoffwechsels und der mitochondrialen Atmung. Mitochondrien sind die Kraftwerke der Zellen und liefern den größten Teil der zellulären Energie. Es ist bekannt, dass intakte T-Zellen nach der Aktivierung einer erheblichen metabolischen Reprogrammierung unterzogen werden; Die UAB-Forscher fanden jedoch heraus, dass CK2α-/–Deletionsmutanten im Vergleich zu T-Zellen mit normalem CK2 eine signifikant geringere Glukoseaufnahme und einen geringeren Stoffwechsel sowie eine verringerte mitochondriale Atmung aufwiesen.
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Mechanistisch zeigte das UAB-Team, dass CK2α die Reprogrammierung des CD8+-T-Zellstoffwechsels kontrolliert, indem es den bekannten AKT/mTOR-Signalweg reguliert.
Unter Verwendung eines Maus-Infektionsmodells mit Listeria monocytogenes stellten Qin, Benveniste und Kollegen fest, dass CK2α für die CD8+-T-Zell-Expansion, Aufrechterhaltung und Effektorfunktion sowohl im Primär- als auch im Gedächtnisstadium während der Infektion durch das intrazelluläre bakterielle Pathogen erforderlich war.
Zusammengenommen zeigt unsere Studie, dass CK2α die Aktivierung und Differenzierung von CD8+-T-Zellen sowohl in vitro als auch in vivo reguliert. Die biologische Funktion von CK2α in CD8+-T-Zellen, insbesondere die zytotoxische Funktion von CD8+-T-Zellen, muss jedoch noch erforscht werden.“
Etty „Tika“ Benveniste, Ph.D., UAB
Co-Autoren mit Benveniste und Qin in der Studie „Proteinkinase CK2 steuert CD8+ T-Zell-Effektor und Gedächtnisfunktion während der Infektion“ sind Wei Yang, Hairong Wei, William J. Turbitt, Jessica A. Buckley, Lianna Zhou und Laurie E. Harrington, UAB Abteilung für Zell-, Entwicklungs- und integrative Biologie; und Gloria A. Benavides, Xiaosen Ouyang, Jianhua Zhang und Victor M. Darley-Usmar, Abteilung für Pathologie der UAB.
An der UAB ist Benveniste Professor und Qin Associate Professor in der Abteilung für Zell-, Entwicklungs- und integrative Biologie.
Pathologie und Zell-, Entwicklungs- und Integrative Biologie sind Abteilungen der Marnix E. Heersink School of Medicine. Benveniste ist Inhaber des Charlene A. Jones-Stiftungslehrstuhls für Neuroimmunologie und Senior Vice Dean for Research an der Heersink School of Medicine.
Unterstützung kam von den National Institutes of Health Grants NS057563, CA194414, AI142641, DK125870 und AG050886; und Stipendium RG-1606-24794 der National Multiple Sclerosis Society.
Quelle:
Universität von Alabama in Birmingham
Referenz:
Yang, W., et al. (2022)Die Proteinkinase CK2 kontrolliert den CD8+ T-Zell-Effektor und die Gedächtnisfunktion während der Infektion. Das Journal of Immunology. doi.org/10.4049/jimmunol.2101080.
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