In einer kürzlich veröffentlichten Studie in der Zeitschrift für Wissenschaft und Technologie der Arzneimittelabgabeuntersuchten Forscher die Fortschritte und Herausforderungen bei der intranasalen Verabreichung von Antibiotika.
Antibiotika sind Stoffe, die gegen Bakterien wirken, um Infektionskrankheiten vorzubeugen oder zu behandeln. Insbesondere der übermäßige Einsatz von Antibiotika trägt zur wachsenden bakteriellen Resistenz bei. Daher ist die orale Verabreichung von Antibiotika vorherrschend und wird bevorzugt. Dennoch könnte die orale Verabreichung negative Auswirkungen auf die systemische Verteilung haben. Daher ist die Art der Antibiotikaverabreichung von entscheidender Bedeutung, um die Bioverfügbarkeit zu erhöhen und unerwünschte Nebenwirkungen und das Risiko einer Resistenz zu minimieren.
Die nasale Verabreichung von Antibiotika könnte bei Infektionen der oberen Atemwege von größter Bedeutung sein. Die intranasale Verabreichung ist nicht-invasiv und bietet mehrere Vorteile, wie z. B. den schnellen Wirkungseintritt, die einfache Anwendung sowie die lokale und systemische Verfügbarkeit. In der vorliegenden Übersicht diskutierten Forscher verschiedene Ansätze zur intranasalen Verabreichung von Antibiotika.
Mechanismus der nasalen Arzneimittelabgabe
Die Nasenhöhle wird hauptsächlich zur Behandlung von Erkrankungen der oberen Atemwege wie Nasen-/Lungeninfektionen, Sinusitis, allergischer Rhinitis und verstopfter Nase verwendet. Der Gehörgang ist die beste Region für eine lokale Behandlung, da er mit den Nebenhöhlenöffnungen verbunden ist. Jedes lokal wirkende Arzneimittel erfordert eine längere Verweilzeit, und für die direkte Verabreichung am Wirkort könnten kleinere Dosen verwendet werden.
Der Atmungsbereich ist der größte Bereich der Nasengänge mit vaskularisierter Schleimhaut und von entscheidender Bedeutung für die systemische Absorption von Arzneimitteln. Darüber hinaus ist die nasale arterielle Blutversorgung, hauptsächlich über die Sphenopalatin-, Augen- und Gesichtsarterien, für die systemische Absorption von wesentlicher Bedeutung. Darüber hinaus erleichtert die systemische Absorption auch den Eintritt des Arzneimittels in das Hirnparenchym über die Blut-Hirn-Schranke (BBB).
Dadurch könnte es die systemischen Nebenwirkungen von Wirkstoffen lindern, die auf das Zentralnervensystem (ZNS) wirken. Zu den anderen möglichen Mechanismen des Arzneimitteleintritts in das Gehirn gehören die Riech- und Trigeminusnervenbahnen. Die intranasale Verabreichung könnte die beiden entscheidenden Herausforderungen bei der Arzneimittelabgabe an das Gehirn umgehen – den Leberstoffwechsel und die Blut-Hirn-Schranke.
Einschränkungen der nasalen Verabreichung
Die nasale mukoziliäre Clearance begrenzt die Verweilzeit des Arzneimittels in der Nasenhöhle und verringert die Arzneimitteldurchlässigkeit durch die Nasenschleimhaut. Darüber hinaus sind der enzymatische Abbau und Transportproteine erhebliche Hindernisse für die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln. Efflux-Systeme und -Transporter sind für die Arzneimittelaufnahme und -verteilung im ZNS und im systemischen Kreislauf von entscheidender Bedeutung. Darüber hinaus beeinflussen mehrere Enzyme in den Nasengängen den Arzneimittelstoffwechsel.
Nasal verabreichte Antibiotika
Mehrere Antibiotika wurden für die nasale Verabreichung getestet. Dazu gehören unter anderem Mupirocin, Gentamicin, Vancomycin, Ciprofloxacin, Polymyxin B, Thiamphenicol, Rifamycin, Azithromycin und Doxycyclin. In einer Studie wurde berichtet, dass intranasale Gentamicin-Lösung, als Tropfen in Natriumglykolat oder einzeln verabreicht, beim Menschen gut verträglich und wirksam war.
Eine andere Studie zeigte, dass die intranasale Spülung von Mupirocin in normaler Kochsalzlösung die Anzahl von Staphylococcus aureus im Sinus maxillaris wirksam reduzierte. In ähnlicher Weise wurde eine Nasenspülung mit Vancomycin bei Sinunasalpolyposis eingesetzt. Darüber hinaus wurden intranasale Verabreichungsgeräte entwickelt, um die klinischen Ergebnisse zu verbessern.
Optimierung der intranasalen Antibiotikagabe
Quality by Design (QbD) ist ein wissens- und risikobasiertes Instrument für das Qualitätsmanagement in der pharmazeutischen Entwicklung. Die QbD-Methodik umfasst die Untersuchung der Qualitätszielproduktprofile (QTPPs), die Identifizierung kritischer Qualitätsattribute (CQAs) der Produkte und die Risikobewertung (RA).
Die Anwendung dieser QbD-Konzepte bietet möglicherweise logische Möglichkeiten zur Entwicklung der besten Formulierungsstrategien in der frühen Entwicklung, um die Antibiotikaabgabe bei nasaler Verabreichung zu optimieren. Die QTPP-Parameter für intranasale Antibiotika hängen hauptsächlich mit der Fähigkeit des Produkts zusammen, in der Nasenhöhle zurückgehalten zu werden, eine mukoziliäre Clearance zu vermeiden und den Wirkstoff freizusetzen (Verteilungsprofil).
Bei den CQAs handelt es sich um physikalische, biologische, mikrobiologische oder chemische Eigenschaften, die die Qualität des Endprodukts beeinflussen. Beispielsweise beeinflussen die CQA-Parameter für intranasale Antibiotika die Adhäsion, Stabilität, Verteilung, Auflösung, Permeabilität und Löslichkeit. Unter den verschiedenen innovativen Ansätzen, die für die intranasale Verabreichung von Antibiotika entwickelt wurden, sind In-situ-Gele die vielversprechendsten.
In-situ-Gele zeigen als Reaktion auf äußere Reize einen Sol-zu-Gel-Übergang und bieten ein anhaltendes Freisetzungsprofil, eine längere Retentionszeit und eine höhere nasale Absorption. Der Gelierungsmechanismus hängt vom Polymertyp ab. Im Allgemeinen werden in diesen Gelen drei Arten von Polymeren verwendet: thermo-, ionische und pH-empfindliche Polymere. Diese Polymere erleichtern den Sol-zu-Gel-Übergang basierend auf Änderungen der physiologischen Bedingungen.
Abschließende Bemerkungen
Der richtige Einsatz von Antibiotika ist entscheidend, um das Risiko einer Resistenz zu minimieren. Dies könnte durch Innovationen bei der Arzneimittelformulierung und -abgabe erreicht werden. Daher ist die nasale Verabreichung bei der Behandlung lokaler, systemischer und Gehirninfektionen vorteilhaft. Zusammen mit der Anwendung von QbD-Konzepten und In-situ-Gelen könnte die intranasale Verabreichung von Medikamenten die Wirksamkeit und Verweildauer von Antibiotika erhöhen und dadurch das Risiko einer Antibiotikaresistenz verringern.
Referenz:
- Mardikasari SA, Sipos B, Csóka I, Katona G. Nasaler Weg zur Antibiotikaabgabe: Fortschritte, Herausforderungen und zukünftige Chancen bei der Anwendung der Quality-by-Design-Konzepte. Journal of Drug Delivery Science and Technology, 2022, DOI: https://doi.org/10.1016/j.jddst.2022.103887, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1773224722007985
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