Muskelschwund durch zu wenig Bewegung, wie es bei einem gebrochenen Glied, das in einem Gips ruhiggestellt wurde, schnell passiert, und langsamer bei Menschen im fortgeschrittenen Alter. Muskelatrophie, wie Kliniker das Phänomen bezeichnen, ist auch ein schwächendes Symptom bei Patienten, die an neurologischen Erkrankungen wie Amyotropher Lateralsklerose (ALS) und Multipler Sklerose (MS) leiden, und kann eine systemische Reaktion auf verschiedene andere Krankheiten, einschließlich Krebs, sein und Zuckerkrankheit.
Dieses Bild zeigt Beispiele von MAGENTA-Prototypen, die mit einer Feder aus einer „Formgedächtnislegierung“ und einem Elastomer hergestellt wurden, und wie ihre Größe mit der einer Ein-Cent-Münze verglichen wird. Bildnachweis: Wyss Institute an der Harvard University
Der Mechanotherapie, einer manuellen oder mechanischen Therapieform, wird ein breites Potenzial für die Gewebereparatur zugeschrieben. Das bekannteste Beispiel ist die Massage, bei der die Muskulatur durch Druckstimulation entspannt wird. Weitaus weniger klar ist jedoch, ob das Dehnen und Zusammenziehen von Muskeln durch äußere Mittel auch eine Behandlung sein kann. Bisher haben zwei große Herausforderungen solche Studien verhindert: begrenzte mechanische Systeme, die in der Lage sind, gleichmäßig Dehnungs- und Kontraktionskräfte entlang der Länge der Muskeln zu erzeugen, und eine ineffiziente Abgabe dieser mechanischen Reize an die Oberfläche und in die tieferen Schichten des Muskelgewebes.
Jetzt haben Bioingenieure am Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering an der Harvard University und der Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS) einen mechanisch aktiven Klebstoff namens MAGENTA entwickelt, der als weiches Robotergerät fungiert und diese beiden Probleme löst – Faltproblem. In einem Tiermodell verhinderte und unterstützte MAGENTA erfolgreich die Genesung von Muskelatrophie. Die Ergebnisse des Teams werden in Nature Materials veröffentlicht.
Mit MAGENTA haben wir ein neues integriertes Mehrkomponentensystem für die Mechanostimulation von Muskeln entwickelt, das direkt auf Muskelgewebe aufgebracht werden kann, um wichtige molekulare Signalwege für das Wachstum auszulösen. Während die Studie den ersten Proof-of-Concept liefert, dass extern bereitgestellte Dehnungs- und Kontraktionsbewegungen Atrophie in einem Tiermodell verhindern können, glauben wir, dass das Kerndesign des Geräts weitgehend an verschiedene Krankheitsbilder angepasst werden kann, bei denen Atrophie ein Hauptproblem ist.“
David Mooney, Ph.D., leitender Autor und Mitglied der Wyss Founding Core Faculty
Mooney leitet die Immuno-Materials Platform des Wyss Institute und ist außerdem Robert P. Pinkas Family Professor of Bioengineering am SEAS.
Ein Klebstoff, der Muskeln bewegen kann
Eine der Hauptkomponenten von MAGENTA ist eine konstruierte Feder aus Nitinol, einer Metallart, die als „Formgedächtnislegierung“ (SMA) bekannt ist und die schnelle Aktivierung von MAGENTA ermöglicht, wenn sie auf eine bestimmte Temperatur erhitzt wird. Die Forscher aktivierten die Feder, indem sie sie elektrisch mit einer Mikroprozessoreinheit verdrahteten, mit der die Frequenz und Dauer der Dehnungs- und Kontraktionszyklen programmiert werden können. Die anderen Komponenten von MAGENTA sind eine Elastomermatrix, die den Körper des Geräts bildet und die erhitzte SMA isoliert, sowie ein „zäher Klebstoff“, mit dem das Gerät fest am Muskelgewebe befestigt werden kann. Auf diese Weise wird das Gerät an der natürlichen Muskelbewegungsachse ausgerichtet und überträgt die durch SMA erzeugte mechanische Kraft tief in den Muskel. Mooneys Gruppe entwickelt MAGENTA, das für „mechanisch aktiven Gel-Elastomer-Nitinol-Gewebekleber“ steht, als einen von mehreren Tough-Gel-Klebstoffen mit Funktionalitäten, die auf verschiedene regenerative Anwendungen in mehreren Geweben zugeschnitten sind.
Nach der Entwicklung und dem Zusammenbau des MAGENTA-Geräts testete das Team sein muskeldeformierendes Potenzial, zunächst in isolierten Muskeln ex vivo und dann durch Implantation in einen der wichtigsten Wadenmuskeln von Mäusen. Das Gerät verursachte keine ernsthaften Anzeichen von Gewebeentzündungen und -schädigungen und zeigte eine mechanische Belastung der Muskeln von etwa 15 %, was ihrer natürlichen Verformung während des Trainings entspricht.
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Um die therapeutische Wirksamkeit zu bewerten, verwendeten die Forscher als Nächstes ein In-vivo-Modell der Muskelatrophie, indem sie das Hinterglied einer Maus in einem winzigen, gipsähnlichen Gehäuse für bis zu zwei Wochen nach der Implantation des MAGENTA-Geräts immobilisierten. „Während unbehandelte Muskeln und Muskeln, die mit dem Gerät behandelt, aber nicht stimuliert wurden, in diesem Zeitraum deutlich verschwanden, zeigten die aktiv stimulierten Muskeln einen geringeren Muskelschwund“, sagte der Erstautor und Wyss Technology Development Fellow Sungmin Nam, Ph.D. „Unser Ansatz könnte auch die Wiederherstellung von Muskelmasse fördern, die bereits über einen dreiwöchigen Zeitraum der Immobilisierung verloren gegangen war, und die Aktivierung der wichtigsten biochemischen Mechanotransduktionswege induzieren, von denen bekannt ist, dass sie die Proteinsynthese und das Muskelwachstum hervorrufen.
Facetten der Mechanotherapie
In einer früheren Studie fand die Gruppe von Mooney in Zusammenarbeit mit der Gruppe von Conor Walsh, einem Mitglied der Wyss Associate Faculty, heraus, dass die regulierte zyklische Kompression (im Gegensatz zu Dehnung und Kontraktion) akut verletzter Muskeln mit einem anderen weichen Robotergerät Entzündungen reduzierte und die Reparatur von Muskeln ermöglichte Fasern im akut verletzten Muskel. In ihrer neuen Studie fragte Mooneys Team, ob diese Druckkräfte auch vor Muskelschwund schützen könnten. Als sie jedoch die Muskelkompression über das vorherige Gerät direkt mit der Muskeldehnung und -kontraktion über das MAGENTA-Gerät verglichen, hatte nur letzteres eindeutige therapeutische Wirkungen im Mausatrophiemodell. „Es besteht eine gute Chance, dass unterschiedliche weiche Roboteransätze mit ihren einzigartigen Wirkungen auf Muskelgewebe krankheits- oder verletzungsspezifische mechanotherapeutische Wege eröffnen könnten“, sagte Mooney.
Um die Möglichkeiten von MAGENTA weiter zu erweitern, untersuchte das Team, ob die SMA-Feder auch durch Laserlicht aktiviert werden könnte, was zuvor noch nicht gezeigt worden war und den Ansatz im Wesentlichen drahtlos machen und seinen therapeutischen Nutzen erweitern würde. Tatsächlich zeigten sie, dass ein implantiertes MAGENTA-Gerät ohne elektrische Drähte als lichtempfindlicher Aktuator fungieren und Muskelgewebe verformen kann, wenn es mit Laserlicht durch die darüber liegende Hautschicht bestrahlt wird. Während die Laseraktivierung nicht die gleichen Frequenzen wie die elektrische Aktivierung erreichte und insbesondere Fettgewebe etwas Laserlicht zu absorbieren schien, glauben die Forscher, dass die nachgewiesene Lichtempfindlichkeit und Leistung des Geräts weiter verbessert werden könnte. „Die allgemeinen Fähigkeiten von MAGENTA und die Tatsache, dass seine Montage leicht von Millimetern auf mehrere Zentimeter skaliert werden kann, könnten es als ein zentrales Element der zukünftigen Mechanotherapie interessant machen, nicht nur zur Behandlung von Atrophie, sondern vielleicht auch zur Beschleunigung der Regeneration in Haut, Herz und andere Orte, die von dieser Form der Mechanotransduktion profitieren könnten“, sagte Nam.
„Die wachsende Erkenntnis, dass Mechanotherapien kritische ungedeckte Bedürfnisse in der regenerativen Medizin auf eine Weise ansprechen können, wie es medikamentenbasierte Therapien einfach nicht können, hat ein neues Forschungsgebiet angeregt, das Roboterinnovationen mit der menschlichen Physiologie bis hinunter auf die Ebene der molekularen Signalwege verbindet, die andere übertragen mechanische Stimuli“, sagte Wyss Gründungsdirektor Donald Ingber, MD, Ph.D. „Diese Studie von Dave Mooney und seiner Gruppe ist ein sehr elegantes und zukunftsweisendes Beispiel dafür, wie diese Art der Mechanotherapie in Zukunft klinisch eingesetzt werden könnte.“ Ingber ist außerdem Judah-Folkman-Professor für Gefäßbiologie an der Harvard Medical School und am Boston Children’s Hospital sowie Hansjörg Wyss-Professor für bioinspirierte Technik am SEAS.
Andere Autoren der Studie sind Bo Ri Seo, Alexander Najibi und Stephanie McNamara von Mooneys Gruppe am Wyss Institute und SEAS. Die Studie wurde vom National Institute of Dental and Craniofacial Research (Preisnummer R01DE013349), dem Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (Preisnummer P2CHD086843) und dem Materials Research Science and Engineering Center der National Science Foundation an der Harvard University finanziert (Auszeichnungsnummer DMR14-20570).
Quelle:
Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering in Harvard
Referenz:
Nam, S., et al. (2022) Aktiver Gewebekleber aktiviert Mechanosensoren und beugt Muskelschwund vor. Naturmaterialien. doi.org/10.1038/s41563-022-01396-x.
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