Der Hungerschalter des Gehirns: TRH-Neuronen sind der Schlüssel zur Therapie von Fettleibigkeit

Bahnbrechende Entdeckung der Rolle von TRH-Neuronen bei der Appetitunterdrückung eröffnet neue Möglichkeiten für gezielte und wirksame Therapien gegen Fettleibigkeit.

Eine kürzlich in der Zeitschrift veröffentlichte Studie Naturstoffwechsel erforschte die neuronalen Mechanismen, durch die Glucagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptoragonisten (GLP-1) wie Liraglutid den Appetit unterdrücken und den Gewichtsverlust fördern.

Durch die Integration molekularer Kartierungstechniken identifizierten die Forscher spezifische hypothalamische neuronale Schaltkreise und Neuronen, die die hungertreibenden Agouti-Related-Peptide (AgRP)-Neuronen hemmen, und deckten kritische Signalwege und zusätzliche therapeutische Ziele für die Appetitregulierung und das Management von Fettleibigkeit auf.

Hintergrund

Die Forscher fanden heraus, dass TRHArc-Neuronen die Nahrungsaufnahme durch schnelle Neurotransmitter-vermittelte Hemmung regulieren, im Gegensatz zur verzögerten peptidischen Signalübertragung, was ihre schnelle Wirkung auf die Unterdrückung des Appetits verdeutlicht.

Fettleibigkeit bleibt eines der größten globalen Gesundheitsprobleme mit begrenzten wirksamen und nachhaltigen Behandlungsmöglichkeiten. GLP-1-Rezeptoragonisten, die häufig als Medikamente gegen Fettleibigkeit eingesetzt werden, haben eine starke appetitzügelnde Wirkung gezeigt, ihre genauen neuronalen Mechanismen sind jedoch nicht genau bekannt.

Vorhandene Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass der bogenförmige Kern (Arc) des Hypothalamus ein entscheidendes Zentrum für die Appetitregulation ist und die AgRP-Neuronen beherbergt, die das Fressverhalten stark fördern. GLP-1-Rezeptoren werden in verschiedenen Gehirn- und peripheren Regionen exprimiert, es gibt jedoch Hinweise darauf, dass Arc-lokalisierte GLP-1-Rezeptoren eine entscheidende und eindeutige Rolle bei der Vermittlung der Appetitunterdrückung spielen.

Trotz dieser Erkenntnisse bleiben die spezifischen neuronalen Subtypen und Schaltkreise, die an der Appetitunterdrückung beteiligt sind, unklar, insbesondere diejenigen, die AgRP-Neuronen hemmen. Fortschrittliche molekulare Werkzeuge wie Einzelzell-Transkriptomik und Virusverfolgung bieten Möglichkeiten, diese komplexen Wechselwirkungen abzubilden. Darüber hinaus könnte die Überbrückung dieser Wissenslücke Adipositastherapien voranbringen, indem präzisere und effektivere neuronale Ziele ermittelt und gleichzeitig Nebenwirkungen reduziert werden.

Über die Studie

In der vorliegenden Studie untersuchte ein Team von Neurowissenschaftlern mithilfe einer Kombination aus molekularer Kartierung und funktionellen neurowissenschaftlichen Techniken die neuronalen Schaltkreise, die der durch GLP-1-Rezeptoragonisten induzierten Appetitunterdrückung zugrunde liegen. Sie entwickelten die innovative RAMPANT-Methode (Rabies Afferent Mapping by Poly-A Nuclear Transcriptomics), um Neuronen zu identifizieren, die mit AgRP-Zellen im Bogen des Hypothalamus verbunden sind. Darüber hinaus markierten und charakterisierten sie mithilfe von Adeno-assoziierten Viren und Tollwut-basierter Verfolgung in AgRP-kontrollierten Mäusemodellen die synaptischen Eingänge zu AgRP-Neuronen.

Die Studie konzentrierte sich auf drei hypothalamische Regionen – Arc, paraventrikulärer Hypothalamus (PVH) und dorsomedialer Hypothalamus (DMH). Die Forscher isolierten die Kerne aus diesen Bereichen für die Einzelkern-Ribonukleinsäure (RNA)-Sequenzierung, um transkriptomische Marker zu profilieren.

Es wurde gezeigt, dass TRHArc-Neuronen Hyperphagie (übermäßigen Hunger) auch in Abwesenheit von GLP-1-Rezeptoragonisten reduzieren, was auf ihr Potenzial als eigenständige Ziele für die Behandlung von Fettleibigkeit schließen lässt.

Darüber hinaus identifizierte die Studie transkriptionell unterschiedliche Neuronensubtypen, darunter Neuronen, die mit dem Thyrotropin-Releasing-Hormon (TRH) im Arc assoziiert sind, sogenannte TRHArc-Neuronen, die GLP-1-Rezeptoren exprimieren und hemmende Wirkungen auf AgRP-Neuronen haben. Um diese Wechselwirkungen zu bestätigen, führten die Forscher eine Channelrhodopsin-unterstützte Schaltkreiskartierung in genetisch veränderten Mäusen durch, um die funktionelle synaptische Hemmung durch TRHArc-Neuronen zu demonstrieren. Diese Ergebnisse wurden mithilfe der RNA-Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung weiter validiert, um wichtige molekulare Marker dieser Neuronen zu identifizieren. Dieser kombinierte Ansatz bot eine beispiellose Präzision bei der Kartierung von Neuronen-Subtypen und ihren Rollen.

Darüber hinaus wurden funktionelle Studien durchgeführt, um die Rolle von TRHArc-Neuronen beim Fressverhalten zu testen. Die Forscher nutzten auch die Optogenetik, bei der Licht zur Steuerung der Aktivität von Zellen wie Neuronen eingesetzt wird, um TRHArc-Neuronen selektiv zu aktivieren und ihre Auswirkungen auf die Nahrungsaufnahme bei nüchternen und frei gefütterten Mäusen zu messen. Darüber hinaus untersuchte die Kalziumbildgebung die direkte Aktivierung von TRHArc-Neuronen durch Liraglutid.

Schließlich untersuchten die Forscher durch die genetische Stummschaltung von TRHArc-Neuronen auch deren Beteiligung an der appetitzügelnden und gewichtsreduzierenden Wirkung von Liraglutid.

Ergebnisse

Die Forscher beobachteten, dass TRHArc-Neuronen wichtige Vermittler der appetitzügelnden Wirkung von Liraglutid sind. Diese Neuronen hemmen direkt AgRP-Neuronen im Arc, einer Population, von der bekannt ist, dass sie das Fressverhalten steuert. Mithilfe einer auf Tollwut basierenden Rückverfolgung in Kombination mit Einzelzell-Transkriptomik identifizierte das Team, dass TRHArc-Neuronen ein kritischer afferenter Subtyp von AgRP-Neuronen sind. Sie zeichnen sich durch die Expression von Thyrotropin-Releasing-Hormon- und GLP-1-Rezeptoren aus.

Darüber hinaus führte die optogenetische Aktivierung von TRHArc-Neuronen zu einer verringerten Nahrungsaufnahme bei nüchternen und gefütterten Mäusen, was ihre Rolle bei der Unterdrückung der Nahrungsaufnahme belegt. Die synaptische Kartierung bestätigte auch, dass TRHArc-Neuronen AgRP-Neuronen durch Eingaben im Zusammenhang mit dem Neurotransmitter Gamma-Aminobuttersäure (GABA) hemmen.

Funktionelle Experimente zeigten, dass TRHArc-Neuronen nicht nur die Nahrungsaufnahme unterdrücken, sondern auch das Körpergewicht bei metabolischen Herausforderungen regulieren, was ihre umfassendere Rolle im Energiehaushalt verdeutlicht.

Darüber hinaus ergab die Kalziumbildgebung, dass Liraglutid TRHArc-Neuronen direkt aktiviert und deren Aktivität deutlich erhöht. Funktionelle Experimente zeigten außerdem, dass die Stummschaltung von TRHArc-Neuronen die Fähigkeit von Liraglutid, Appetit und Körpergewicht zu unterdrücken, verringerte, was die Notwendigkeit dieser Neuronen für die volle therapeutische Wirkung des Arzneimittels unterstreicht.

Darüber hinaus fanden die Forscher heraus, dass TRHArc-Neuronen auch die Nahrungsaufnahme unabhängig von Liraglutid regulieren, was auf ihre umfassendere Rolle bei der Appetitkontrolle schließen lässt.

Die Studie bestätigte, dass TRHArc-Neuronen die Nahrungsaufnahme hauptsächlich durch schnelle Neurotransmitter-vermittelte Hemmung und nicht durch verzögerte Peptidsignale beeinflussen, bei denen Neurotransmitter durch kurze Peptidketten aktiviert werden. Diese Unterscheidung könnte zukünftige Therapiestrategien zur Unterdrückung des Hungers verfeinern.

Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die Aktivität von TRHArc-Neuronen die durch AgRP-Neuronen verursachte Hyperphagie oder den unstillbaren Hunger unterdrückt und so eine direkte mechanistische Verbindung zwischen diesen beiden Neuronenpopulationen bei der Regulierung des Energiehaushalts herstellt.

Schlussfolgerungen

Insgesamt zeigte die Studie, dass TRHArc-Neuronen entscheidende Mediatoren der durch GLP-1-Rezeptoragonisten induzierten Appetitunterdrückung und Gewichtsreduktion sind. Durch die direkte Hemmung hungerfördernder AgRP-Neuronen wurde festgestellt, dass diese Neuronen eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Energiehaushalts spielen.

Die Ergebnisse liefern wertvolle Einblicke in die neuronalen Schaltkreise, die Adipositastherapien zugrunde liegen, und ebnen den Weg für die Entwicklung präziserer und potenziell nebenwirkungsminimierter Interventionen. Die Forscher glauben, dass zukünftige Forschung weitere Wege und Mechanismen zur Verfeinerung und Verbesserung von Strategien zur Behandlung von Fettleibigkeit weiter aufklären könnte.

Quellen: