FDA-godkendt lægemiddel til kronisk nyresygdom kan hjælpe med at mindske antibiotikaresistens

FDA-godkendt lægemiddel til kronisk nyresygdom kan hjælpe med at mindske antibiotikaresistens

Øget brug af antibiotika kan, tilsyneladende paradoksalt nok, føre til mere problematiske infektioner, efterhånden som bakterier udvikler sig til at modstå behandling. Svaret på denne antimikrobielle resistens, som Centers for Disease Control and Prevention har kaldt "et af verdens mest presserende folkesundhedsproblemer", kunne ifølge et hold ledet af Penn State-forskere være et lægemiddel mod nyresygdom.

Antibiotika dræber eller stopper væksten af ​​bakterier, men jo mere de bruges, jo bedre modstår bakterierne dem. Holdet fandt ud af, at det amerikanske Food and Drug Administration (FDA)-godkendte lægemiddel sevelamer, typisk ordineret til at binde overskydende fosfor i blodet hos mennesker med kronisk nyresygdom, der gennemgår dialyse, også binder off-target antibiotika i mus. Antibiotika siges at være "off-target", når de optræder i kroppen uden for infektionsstedet - i dette tilfælde slipper en lille del ud af blodbanen og udskilles i tarmene.

Forskerne offentliggjorde deres resultater, som de sagde i tidsskriftet Small, giver en måde at afbøde antibiotikaresistens. Ideen er, at sevelameren vil finde og binde de off-target antibiotika og forhindre dem i at interagere med bakterier i tarmen, som en hund ville for at forhindre den i at jagte et egern.

Vi fandt ud af, at sevelamer kan fungere som et "anti-antibiotikum" ved at opfange off-target vancomycin og daptomycin - to almindeligt ordinerede antibiotika - i tarmen, hvilket forhindrer udviklingen af ​​resistens uden at kompromittere den systemiske antibiotikaeffektivitet. “

Amir Sheikhi, tilsvarende forfatter, Dorothy Foehr Huck og J. Lloyd Huck, formand for Biomaterials and Regenerative Engineering og assisterende professor i kemiteknik

Vancomycin er ofte ordineret til behandling af infektioner forårsaget af enterokokker, som findes i tarmene, men som kan vokse i antal og spredes til andre områder af kroppen, hvilket fører til urinvejsinfektioner, infektioner i hjertet, cellulitis og meget mere. Bakterierne kan dog udvikle sig til at modstå vancomycin, så klinikere henvender sig til daptomycin som en sidste behandling for at bekæmpe infektionen. Ifølge Sheikhi er disse typer infektioner særligt udbredte i sundhedsvæsenet, hvor patienter allerede har gennemgået langvarige antibiotikabehandlinger for primære infektioner eller udvikler primære infektioner efter en medicinsk procedure.

Problemet er, at bakterierne også kan udvikle sig til at modstå daptomycin. Resistensen opstår, sagde Sheikhi, fordi 5% til 10% af antibiotika administreret intravenøst ​​ender i mave-tarmkanalen. Der matcher de off-target antibiotika ikke antallet af bakterier, der overlever stoffet og udvikler sig for at undgå at blive påvirket af stofferne til at dræbe dem. For at bekæmpe dette, udvikler forskere måder at fange de off-target antibiotika og forhindre bakterierne i at udvikle sig på en måde, der gør stofferne ineffektive.

"At udvikle anti-antibiotika i stedet for nye antibiotika kan potentielt beskytte effektiviteten af ​​nuværende antibiotika," sagde Sheikhi, som også er tilknyttet Penn State Districs of Biomedical Engineering, Chemistry and Neurourgery og leder universitetets Bio-Soft Materials Laboratory, eller B-Smal.

Han forklarede, at efterhånden som bakterier fortsætter med at udvikle resistens over for antibiotika, kan forskere udforske alternative terapier, der kan gå ud over stærkere antibiotika. En sådan vej frem er at administrere et lægemiddel, der kan opfange off-target antibiotika sammen med antibiotika.

Arbejdet bygger på en undersøgelse fra 2020 - ledet af Andrew Read, senior vicepræsident for forskning, Evan Pugh professor i biologi og entomologi og tidligere Eberly professor i bioteknologi og medforfatter på det aktuelle studie - der fandt ud af, at kolestyramin, en FDA-godkendt behandling for højprofilkolesterol, som daptomycin havde inaktiveret, kunne inaktivere.

"Antibiotika fører til antibiotikaresistens," sagde Read. "Hvis man kan inaktivere antibiotika, hvor de ikke er nødvendige, eliminerer man driveren til antibiotikaresistens. Et anti-antibiotikum kunne i princippet forhindre, at antibiotikaresistens nogensinde opstår i tarmen."

I 2022 beskrev Sheikhi, Read og andre samarbejdspartnere mekanismen -cholestyramin blev brugt til at binde daptomycin, men også at det ikke kunne fjerne vancomycin. Så holdet henvendte sig til en anden lovende kandidat: Sevelamer.

I denne undersøgelse injicerede forskere mus med Enterococcus faecium med vancomycin eller saltvand, en type tarmbakterier, der er kendt for hurtigt at udvikle antibiotikaresistens. Samtidig fodrede de musene med den orale suspension af sevelamer. Forskerne analyserede derefter det genetiske indhold af afføringen fra musene.

"Vores resultater viser, at sevelamer fanger lave koncentrationer af daptomycin inden for få minutter og inden for få timer," sagde Sheikhi og bemærkede, at sevelamer fjernede begge antibiotika - blokerer den antibiotiske aktivitet af daptomycin in vitro, hvilket betyder celleforsøg, og vancomycin in vivo og in vivo og in vivo, f.eks. B. i VIVO, f.eks. B. i en dyremodel. "Dette introducerer sevelamer som en mere alsidig og effektiv supplerende terapi for at reducere udviklingen af ​​resistens i infektioner, der kan stamme fra sundhedsvæsenet."

Mens resultaterne blev gjort i mus, sagde forskerne, at der er direkte implikationer for human medicin.

"Så vidt vi ved, er dette den første demonstration af, at et FDA-godkendt lægemiddel effektivt kan blokere fremkomsten af ​​vancomycin-drevet resistens i levende organismer og repræsenterer en ny og skalerbar strategi til at bekæmpe antimikrobiel resistens i sundhedsvæsenet," sagde Sheikhi. "Fordi sevelamer allerede er godkendt af FDA, har den en veletableret sikkerhedsprofil, hvilket gør den til en stærk kandidat til klinisk brug."

Dernæst sagde Sheikhi, at holdet planlægger at udføre kliniske forsøg for at evaluere Sevelamers effektivitet hos humane patienter, der modtager vancomycin eller daptomycin. De planlægger også at undersøge, om sevelamer kan forhindre udvikling af resistens over for andre typer antibiotika, der udskilles i mave-tarmkanalen. Forskerholdet opfordrer personale med erfaring i kliniske forsøg med vurdering af antimikrobiel resistens til at kontakte dem.

Andre forfattere på papiret, der er tilknyttet Penn State, omfatter Roya Koshani, en postdoc-forsker i kemiteknik; Shang-Lin Yeh, som modtog sin doktorgrad i kemiteknik fra Penn State og nu arbejder i industrien. Zeming HE, som tog en bachelorgrad i kemiingeniør fra Penn State og nu er i gang med en kandidatgrad ved University of Pennsylvania; og Naveen Narasimhalu, som tog en bachelorgrad i kemiingeniør fra Penn State og nu arbejder hos 3M; Landon G. Vom Steeg, postdoktor i biologi og entomologi; og Derek G. Sim, forskningslektor i biologi og entomologi. Robert J. Woods, lektor i intern medicin-infektionssygdomme, University of Michigan, var også medforfatter til papiret. Sheikhi, Sim og Read er også tilknyttet Huck Institutes of Biological Sciences i Penn State, og Vom Steeg er også tilknyttet Geisel School of Medicine i Dartmouth.

Penn State's Huck Institute of the Life Sciences gennem initiativ af Patricia og Stephen Benkovic; formanden for Dorothy Foehr Huck og J. Lloyd Huck for tidlig karriere; College of Agriculture Applied Evolution Seed Grant Program; og Eberly-formand for bioteknologi støttede denne forskning.

Kilder: