Το εγκεκριμένο από τον FDA φάρμακο για χρόνια νεφρική νόσο μπορεί να βοηθήσει στον μετριασμό της αντοχής στα αντιβιοτικά

Το εγκεκριμένο από τον FDA φάρμακο για χρόνια νεφρική νόσο μπορεί να βοηθήσει στον μετριασμό της αντοχής στα αντιβιοτικά

Η αυξημένη χρήση αντιβιοτικών μπορεί, φαινομενικά παράδοξα, να οδηγήσει σε πιο προβληματικές λοιμώξεις καθώς τα βακτήρια εξελίσσονται για να αντιστέκονται στη θεραπεία. Η απάντηση σε αυτή τη μικροβιακή αντίσταση, την οποία τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων έχει χαρακτηρίσει «ένα από τα πιο πιεστικά προβλήματα δημόσιας υγείας στον κόσμο», θα μπορούσε να είναι φάρμακο για τη νεφρική νόσο, σύμφωνα με μια ομάδα με επικεφαλής τους ερευνητές του Penn State.

Τα αντιβιοτικά σκοτώνουν ή σταματούν την ανάπτυξη των βακτηρίων, αλλά όσο περισσότερο χρησιμοποιούνται, τόσο καλύτερα τα βακτήρια αντιστέκονται. Η ομάδα διαπίστωσε ότι το εγκεκριμένο από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) φάρμακο σεβελαμέρη, που συνήθως συνταγογραφείται για τη δέσμευση περίσσειας φωσφόρου στο αίμα ατόμων με χρόνια νεφρική νόσο που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, δεσμεύει επίσης αντιβιοτικά εκτός στόχου σε ποντίκια. Λέγεται ότι τα αντιβιοτικά είναι «εκτός στόχου» όταν εμφανίζονται στο σώμα έξω από το σημείο της μόλυνσης – σε αυτή την περίπτωση ένα μικρό μέρος διαφεύγει από την κυκλοφορία του αίματος και απεκκρίνεται στα έντερα.

Οι ερευνητές δημοσίευσαν τα ευρήματά τους, τα οποία είπαν στο περιοδικό Small, παρέχουν έναν τρόπο μετριασμού της αντοχής στα αντιβιοτικά. Η ιδέα είναι ότι το σεβελαμέρ θα βρει και θα δεσμεύσει τα αντιβιοτικά εκτός στόχου και θα τα εμποδίσει να αλληλεπιδράσουν με βακτήρια στο έντερο, όπως θα έκανε ένας σκύλος για να τον αποτρέψει από το να κυνηγήσει έναν σκίουρο.

Διαπιστώσαμε ότι η σεβελαμέρη μπορεί να δράσει ως «αντιβιοτικό» δεσμεύοντας τη βανκομυκίνη και τη δαπτομυκίνη εκτός στόχου - δύο συνήθως συνταγογραφούμενα αντιβιοτικά - στο έντερο, αποτρέποντας την εξέλιξη της αντοχής χωρίς να διακυβεύεται η συστηματική αντιβιοτική αποτελεσματικότητα. "

Amir Sheikhi, αντίστοιχος συγγραφέας, Dorothy Foehr Huck και J. Lloyd Huck, πρόεδρος Βιοϋλικών και Αναγεννητικής Μηχανικής και επίκουρος καθηγητής χημικής μηχανικής

Η βανκομυκίνη συνταγογραφείται συχνά για τη θεραπεία λοιμώξεων που προκαλούνται από εντερόκοκκους, οι οποίοι υπάρχουν στα έντερα αλλά μπορούν να αυξηθούν σε αριθμό και να εξαπλωθούν σε άλλες περιοχές του σώματος, οδηγώντας σε ουρολοιμώξεις, λοιμώξεις στην καρδιά, κυτταρίτιδα και άλλα. Ωστόσο, τα βακτήρια μπορούν να εξελιχθούν για να αντισταθούν στη βανκομυκίνη, επομένως οι κλινικοί γιατροί στρέφονται στη δαπτομυκίνη ως θεραπεία τελευταίας γραμμής για την καταπολέμηση της λοίμωξης. Σύμφωνα με τον Sheikhi, αυτοί οι τύποι λοιμώξεων είναι ιδιαίτερα διαδεδομένοι σε χώρους υγειονομικής περίθαλψης, όπου οι ασθενείς έχουν ήδη υποβληθεί σε μακροχρόνιες αντιβιοτικές θεραπείες για πρωτογενείς λοιμώξεις ή αναπτύσσουν πρωτογενείς λοιμώξεις μετά από ιατρική διαδικασία.

Το πρόβλημα είναι ότι τα βακτήρια μπορούν επίσης να εξελιχθούν για να αντισταθούν στη δαπτομυκίνη. Η αντίσταση προκύπτει, είπε ο Sheikhi, επειδή το 5% έως 10% των αντιβιοτικών που χορηγούνται ενδοφλεβίως καταλήγουν στο γαστρεντερικό σωλήνα. Εκεί τα αντιβιοτικά εκτός στόχου δεν ταιριάζουν με τον αριθμό των βακτηρίων που επιβιώνουν από το φάρμακο και εξελίσσονται για να μην επηρεαστούν από τα φάρμακα που τα σκοτώνουν. Για να καταπολεμηθεί αυτό, οι ερευνητές αναπτύσσουν τρόπους για να συλλάβουν τα αντιβιοτικά εκτός στόχου και να αποτρέψουν την εξέλιξη των βακτηρίων με τρόπο που να καθιστά τα φάρμακα αναποτελεσματικά.

«Η ανάπτυξη αντιβιοτικών αντί για νέα αντιβιοτικά μπορεί δυνητικά να προστατεύσει την αποτελεσματικότητα των σημερινών αντιβιοτικών», δήλωσε ο Sheikhi, ο οποίος είναι επίσης συνδεδεμένος με το Penn State Districs of Biomedical Engineering, Chemistry and Neurosurgery και διευθύνει το Εργαστήριο Bio-Soft Materials του Πανεπιστημίου ή B-Smal.

Εξήγησε ότι καθώς τα βακτήρια συνεχίζουν να αναπτύσσουν αντοχή στα αντιβιοτικά, οι ερευνητές μπορούν να εξερευνήσουν εναλλακτικές θεραπείες που μπορεί να υπερβαίνουν τα ισχυρότερα αντιβιοτικά. Ένας τέτοιος τρόπος είναι η χορήγηση ενός φαρμάκου που μπορεί να συλλάβει αντιβιοτικά εκτός στόχου μαζί με το αντιβιοτικό.

Η εργασία βασίζεται σε μια μελέτη του 2020 - με επικεφαλής τον Andrew Read, ανώτερο αντιπρόεδρο για την έρευνα, τον Evan Pugh καθηγητή Βιολογίας και Εντομολογίας και πρώην καθηγητή Βιοτεχνολογίας Eberly και συν-συγγραφέα της τρέχουσας μελέτης - η οποία βρήκε τη χολεστυραμίνη, μια εγκεκριμένη από τον FDA θεραπεία για τη δαπτομυκίνη υψηλού προφίλ που ενεργοποιεί τη χοληστερόλη.

«Τα αντιβιοτικά οδηγούν σε αντίσταση στα αντιβιοτικά», είπε ο Read. "Εάν μπορείτε να απενεργοποιήσετε τα αντιβιοτικά εκεί που δεν χρειάζονται, εξαλείφετε τον οδηγό της αντοχής στα αντιβιοτικά. Ένα αντιβιοτικό θα μπορούσε, κατ' αρχήν, να αποτρέψει την εμφάνιση αντοχής στα αντιβιοτικά στο έντερο."

Το 2022, οι Sheikhi, Read και άλλοι συνεργάτες περιέγραψαν τον μηχανισμό -η χολεστυραμίνη χρησιμοποιήθηκε για τη σύνδεση της δαπτομυκίνης, αλλά και ότι δεν μπορούσε να αφαιρέσει τη βανκομυκίνη. Έτσι η ομάδα στράφηκε σε έναν άλλο πολλά υποσχόμενο υποψήφιο: τον Sevelamer.

Σε αυτή τη μελέτη, οι ερευνητές έκαναν ένεση σε ποντίκια με Enterococcus faecium με βανκομυκίνη ή φυσιολογικό ορό, έναν τύπο εντερικών βακτηρίων που είναι γνωστό ότι αναπτύσσουν γρήγορα αντίσταση στα αντιβιοτικά. Ταυτόχρονα, τάισαν τα ποντίκια με πόσιμο εναιώρημα σεβελαμέρης. Στη συνέχεια οι ερευνητές ανέλυσαν το γενετικό περιεχόμενο των κοπράνων από τα ποντίκια.

«Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η σεβελαμέρη συλλαμβάνει χαμηλές συγκεντρώσεις δαπτομυκίνης μέσα σε λίγα λεπτά και μέσα σε λίγες ώρες», είπε ο Sheikhi, σημειώνοντας ότι η σεβελαμέρη αφαίρεσε και τα δύο αντιβιοτικά - εμποδίζοντας την αντιβιοτική δράση της δαπτομυκίνης in vitro, που σημαίνει πειράματα κυττάρων, και της βανκομυκίνης in vivo και in vivo και in vivo, π.χ. Β. σε VIVO, π.χ. Β. σε μοντέλο ζώου. «Αυτό εισάγει τη σεβελαμέρη ως μια πιο ευέλικτη και αποτελεσματική συμπληρωματική θεραπεία για τη μείωση της ανάπτυξης αντοχής σε λοιμώξεις που μπορεί να προέρχονται από περιβάλλοντα υγειονομικής περίθαλψης».

Ενώ τα ευρήματα έγιναν σε ποντίκια, οι ερευνητές είπαν ότι υπάρχουν άμεσες συνέπειες για την ανθρώπινη ιατρική.

«Από όσο γνωρίζουμε, αυτή είναι η πρώτη απόδειξη ότι ένα φάρμακο εγκεκριμένο από τον FDA μπορεί να εμποδίσει αποτελεσματικά την εμφάνιση αντίστασης που προκαλείται από τη βανκομυκίνη σε ζωντανούς οργανισμούς και αντιπροσωπεύει μια νέα και επεκτάσιμη στρατηγική για την καταπολέμηση της μικροβιακής αντοχής στην υγειονομική περίθαλψη», είπε ο Sheikhi. «Επειδή η σεβελαμέρη είναι ήδη εγκεκριμένη από τον FDA, έχει ένα καλά εδραιωμένο προφίλ ασφάλειας, καθιστώντας το ισχυρό υποψήφιο για κλινική χρήση».

Στη συνέχεια, ο Sheikhi είπε ότι η ομάδα σχεδιάζει να πραγματοποιήσει κλινικές δοκιμές για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα του Sevelamer σε ανθρώπους ασθενείς που λαμβάνουν βανκομυκίνη ή δαπτομυκίνη. Σκοπεύουν επίσης να μελετήσουν εάν η σεβελαμέρη θα μπορούσε να αποτρέψει την ανάπτυξη αντοχής σε άλλους τύπους αντιβιοτικών που εκκρίνονται στο γαστρεντερικό σωλήνα. Η ερευνητική ομάδα καλεί το προσωπικό με εμπειρία σε κλινικές δοκιμές αξιολόγησης της μικροβιακής αντοχής να επικοινωνήσει μαζί τους.

Άλλοι συγγραφείς στην εργασία που συνδέονται με το Penn State περιλαμβάνουν τη Roya Koshani, μεταδιδακτορική ερευνήτρια στη χημική μηχανική. Ο Shang-Lin Yeh, ο οποίος πήρε το διδακτορικό του στη χημική μηχανική από το Penn State και τώρα εργάζεται στη βιομηχανία. Ο Zeming HE, ο οποίος απέκτησε πτυχίο χημικού μηχανικού από το Penn State και τώρα ακολουθεί μεταπτυχιακό στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια. και ο Naveen Narasimhalu, ο οποίος απέκτησε πτυχίο χημικού μηχανικού από το Penn State και τώρα εργάζεται στην 3M. Landon G. Vom Steeg, μεταδιδακτορικός ερευνητής στη βιολογία και την εντομολογία. και Derek G. Sim, αναπληρωτής ερευνητής καθηγητής βιολογίας και εντομολογίας. Ο Robert J. Woods, αναπληρωτής καθηγητής εσωτερικής ιατρικής-μολυσματικών ασθενειών, Πανεπιστήμιο του Μίσιγκαν, συνέγραψε επίσης την εργασία. Οι Sheikhi, Sim και Read είναι επίσης συνδεδεμένοι με τα Ινστιτούτα Βιολογικών Επιστημών Huck στο Penn State και ο Vom Steeg είναι επίσης συνδεδεμένος με την Ιατρική Σχολή Geisel στο Dartmouth.

Το Huck Institute of the Life Sciences του Penn State με πρωτοβουλία της Patricia και του Stephen Benkovic. η Dorothy Foehr Huck and J. Lloyd Huck Early Career Chair? το Πρόγραμμα Επιχορήγησης Σπόρων Εφαρμοσμένης Εξέλιξης του College of Agriculture. και ο πρόεδρος της βιοτεχνολογίας Eberly υποστήριξαν αυτήν την έρευνα.

Πηγές: