Un medicamento para la enfermedad renal crónica aprobado por la FDA puede ayudar a mitigar la resistencia a los antibióticos

Un medicamento para la enfermedad renal crónica aprobado por la FDA puede ayudar a mitigar la resistencia a los antibióticos

Un mayor uso de antibióticos puede, aparentemente paradójicamente, conducir a infecciones más problemáticas a medida que las bacterias evolucionan para resistir el tratamiento. La respuesta a esta resistencia a los antimicrobianos, que los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades han denominado "uno de los problemas de salud pública más apremiantes del mundo", podría ser un fármaco para la enfermedad renal, según un equipo dirigido por investigadores de Penn State.

Los antibióticos matan o detienen el crecimiento de las bacterias, pero cuanto más se usan, mejor las resisten. El equipo descubrió que el medicamento sevelamer, aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA), generalmente recetado para unir el exceso de fósforo en la sangre de personas con enfermedad renal crónica sometidas a diálisis, también se une a antibióticos no objetivo en ratones. Se dice que los antibióticos están “fuera del objetivo” cuando aparecen en el cuerpo fuera del sitio de la infección; en este caso, una pequeña porción escapa del torrente sanguíneo y se excreta en los intestinos.

Los investigadores publicaron sus hallazgos, que según dijeron en la revista Small, proporcionan una forma de mitigar la resistencia a los antibióticos. La idea es que el sevelamer encuentre y se una a los antibióticos no objetivo y evite que interactúen con las bacterias en el intestino, como lo haría un perro para evitar que persiga a una ardilla.

Descubrimos que el sevelamer puede actuar como un “antibiótico” al capturar vancomicina y daptomicina (dos antibióticos comúnmente recetados) en el intestino, previniendo la evolución de resistencia sin comprometer la eficacia de los antibióticos sistémicos. “

Amir Sheikhi, autor correspondiente, Dorothy Foehr Huck y J. Lloyd Huck, catedrático de Biomateriales e Ingeniería Regenerativa y profesor asistente de ingeniería química

La vancomicina a menudo se receta para tratar infecciones causadas por enterococos, que existen en los intestinos pero que pueden aumentar en número y extenderse a otras áreas del cuerpo, provocando infecciones del tracto urinario, infecciones del corazón, celulitis y más. Sin embargo, las bacterias pueden evolucionar para resistir la vancomicina, por lo que los médicos están recurriendo a la daptomicina como tratamiento de última línea para combatir la infección. Según Sheikhi, este tipo de infecciones son particularmente frecuentes en entornos de atención médica, donde los pacientes ya se han sometido a largos tratamientos con antibióticos para infecciones primarias o están desarrollando infecciones primarias después de un procedimiento médico.

El problema es que las bacterias también pueden evolucionar para resistir la daptomicina. La resistencia se produce, dijo Sheikhi, porque entre el 5% y el 10% de los antibióticos administrados por vía intravenosa terminan en el tracto gastrointestinal. Allí, los antibióticos no objetivo no coinciden con la cantidad de bacterias que sobreviven al medicamento y evolucionan para evitar ser afectadas por los medicamentos que las matan. Para combatir esto, los investigadores están desarrollando formas de capturar los antibióticos no objetivo y evitar que las bacterias evolucionen de una manera que haga que los medicamentos sean ineficaces.

"Desarrollar antiantibióticos en lugar de nuevos antibióticos puede potencialmente proteger la efectividad de los antibióticos actuales", dijo Sheikhi, quien también está afiliado a los Distritos de Ingeniería Biomédica, Química y Neurocirugía de Penn State y dirige el Laboratorio de Materiales Bio-Soft de la Universidad, o B-Smal.

Explicó que a medida que las bacterias continúan desarrollando resistencia a los antibióticos, los investigadores pueden explorar terapias alternativas que puedan ir más allá de los antibióticos más fuertes. Una de esas formas de avanzar es administrar un fármaco que pueda capturar antibióticos no objetivo junto con el antibiótico.

El trabajo se basa en un estudio de 2020, dirigido por Andrew Read, vicepresidente senior de investigación, profesor de biología y entomología Evan Pugh, ex profesor de biotecnología de Eberly y coautor del estudio actual, que encontró que la colestiramina, un tratamiento aprobado por la FDA para el colesterol alto que la daptomicina había inactivado, podría inactivar la daptomicina.

"Los antibióticos provocan resistencia a los antibióticos", dijo Read. "Si se pueden inactivar los antibióticos donde no son necesarios, se elimina el factor impulsor de la resistencia a los antibióticos. Un antibiótico podría, en principio, evitar que surja resistencia a los antibióticos en el intestino".

En 2022, Sheikhi, Read y otros colaboradores describieron el mecanismo: se usaba colestiramina para unir la daptomicina, pero también que no podía eliminar la vancomicina. Entonces el equipo recurrió a otro candidato prometedor: Sevelamer.

En este estudio, los investigadores inyectaron a ratones Enterococcus faecium vancomicina o solución salina, un tipo de bacteria intestinal que se sabe que desarrolla rápidamente resistencia a los antibióticos. Al mismo tiempo, alimentaron a los ratones con la suspensión oral de sevelamer. Luego, los investigadores analizaron el contenido genético de las heces de los ratones.

"Nuestros resultados muestran que el sevelamer captura concentraciones bajas de daptomicina en cuestión de minutos y en unas pocas horas", dijo Sheikhi, señalando que el sevelamer eliminó ambos antibióticos, bloqueando la actividad antibiótica de la daptomicina in vitro, es decir, experimentos con células, y de la vancomicina in vivo, in vivo e in vivo, p. B. en VIVO, p.e. B. en un modelo animal. "Esto presenta el sevelamer como una terapia complementaria más versátil y eficaz para reducir el desarrollo de resistencia en infecciones que pueden originarse en entornos sanitarios".

Si bien los hallazgos se realizaron en ratones, los investigadores dijeron que existen implicaciones directas para la medicina humana.

"Hasta donde sabemos, esta es la primera demostración de que un medicamento aprobado por la FDA puede bloquear eficazmente la aparición de resistencia impulsada por la vancomicina en organismos vivos y representa una estrategia novedosa y escalable para combatir la resistencia a los antimicrobianos en la atención médica", dijo Sheikhi. "Dado que el sevelamer ya está aprobado por la FDA, tiene un perfil de seguridad bien establecido, lo que lo convierte en un fuerte candidato para uso clínico".

A continuación, Sheikhi dijo que el equipo planea realizar ensayos clínicos para evaluar la eficacia de Sevelamer en pacientes humanos que reciben vancomicina o daptomicina. También planean estudiar si sevelamer podría prevenir el desarrollo de resistencia a otros tipos de antibióticos que se secretan en el tracto gastrointestinal. El equipo de investigación invita a personal con experiencia en ensayos clínicos que evalúan la resistencia a los antimicrobianos a contactarlos.

Otros autores del artículo afiliados a Penn State incluyen a Roya Koshani, investigadora postdoctoral en ingeniería química; Shang-Lin Yeh, que recibió su doctorado en ingeniería química en Penn State y ahora trabaja en la industria. Zeming HE, quien obtuvo una licenciatura en ingeniería química de Penn State y ahora está cursando un posgrado en la Universidad de Pensilvania; y Naveen Narasimhalu, quien obtuvo una licenciatura en ingeniería química de Penn State y ahora trabaja en 3M; Landon G. Vom Steeg, investigador postdoctoral en biología y entomología; y Derek G. Sim, profesor investigador asociado de biología y entomología. Robert J. Woods, profesor asociado de medicina interna y enfermedades infecciosas de la Universidad de Michigan, también es coautor del artículo. Sheikhi, Sim y Read también están afiliados a los Institutos Huck de Ciencias Biológicas de Penn State, y Vom Steeg también está afiliado a la Escuela de Medicina Geisel de Dartmouth.

el Instituto Huck de Ciencias de la Vida de Penn State a través de la iniciativa de Patricia y Stephen Benkovic; la Cátedra de Carrera Temprana Dorothy Foehr Huck y J. Lloyd Huck; el Programa de subvenciones de semillas de evolución aplicada de la Facultad de Agricultura; y el presidente de biotecnología de Eberly apoyó esta investigación.

Fuentes: