FDA poolt heaks kiidetud kroonilise neeruhaiguse ravim võib aidata leevendada antibiootikumiresistentsust

FDA poolt heaks kiidetud kroonilise neeruhaiguse ravim võib aidata leevendada antibiootikumiresistentsust

Antibiootikumide suurem kasutamine võib näiliselt paradoksaalsel kombel põhjustada probleemsemaid infektsioone, kuna bakterid arenevad ravile vastu. Penn State'i teadlaste juhitud töörühma sõnul võib vastus sellele antimikroobse resistentsusele, mida haiguste tõrje ja ennetamise keskused on nimetanud "üheks maailma pakilisemaks rahvatervise probleemiks", olla neeruhaiguste ravim.

Antibiootikumid tapavad või peatavad bakterite kasvu, kuid mida rohkem neid kasutatakse, seda paremini peavad bakterid neile vastu. Uurimisrühm leidis, et USA Toidu- ja Ravimiameti (FDA) heakskiidetud sevelamer, mis on tavaliselt ette nähtud liigse fosfori sidumiseks dialüüsi saavate kroonilise neeruhaigusega inimeste veres, seob hiirtel ka sihtrühmaväliseid antibiootikume. Antibiootikumid on väidetavalt sihtmärgist väljas, kui need ilmuvad kehasse väljaspool nakkuskohta – sel juhul pääseb väike osa vereringest välja ja eritub soolestikku.

Teadlased avaldasid oma leiud, mille kohta nad ütlesid ajakirjas Small, pakkudes viisi antibiootikumiresistentsuse leevendamiseks. Idee seisneb selles, et sevelamer leiab ja seob sihtrühmaväliseid antibiootikume ning takistab neil soolestikus olevate bakteritega suhtlemast, nagu koer takistaks tal oravat taga ajada.

Leidsime, et sevelameer võib toimida "antibiootikumina", püüdes soolestikus vankomütsiini ja daptomütsiini – kaks tavaliselt välja kirjutatud antibiootikumi –, hoides ära resistentsuse tekke ilma süsteemset antibiootikumi efektiivsust kahjustamata. “

Amir Sheikhi, vastav autor, Dorothy Foehr Huck ja J. Lloyd Huck, biomaterjalide ja regeneratiivtehnoloogia õppetooli juhataja ning keemiatehnoloogia abiprofessor

Vankomütsiini on sageli ette nähtud enterokokkide põhjustatud infektsioonide raviks, mis esinevad soolestikus, kuid võivad kasvada ja levida teistesse kehapiirkondadesse, põhjustades kuseteede infektsioone, südameinfektsioone, tselluliiti ja palju muud. Kuid bakterid võivad areneda vankomütsiini suhtes vastupanuvõimele, nii et arstid kasutavad daptomütsiini viimase rea ravina infektsiooni vastu võitlemiseks. Sheikhi sõnul on seda tüüpi infektsioonid eriti levinud tervishoiuasutustes, kus patsiendid on juba läbinud primaarsete infektsioonide pikaajalise antibiootikumiravi või neil tekivad esmased infektsioonid pärast meditsiinilist protseduuri.

Probleem on selles, et bakterid võivad areneda ka daptomütsiinile vastupanu osutamiseks. Sheikhi ütles, et resistentsus tekib seetõttu, et 5–10% intravenoosselt manustatud antibiootikumidest jõuab seedetrakti. Seal ei vasta sihtmärgiks olevad antibiootikumid nende bakterite arvule, mis jäävad ravimist ellu ja arenevad, et vältida nende hävitamist. Selle vastu võitlemiseks töötavad teadlased välja viise, kuidas tabada sihtrühmaväliseid antibiootikume ja takistada bakterite arengut viisil, mis muudab ravimid ebatõhusaks.

"Antibiootikumide väljatöötamine uute antibiootikumide asemel võib potentsiaalselt kaitsta praeguste antibiootikumide tõhusust," ütles Sheikhi, kes on seotud ka Penn State'i biomeditsiinitehnika, keemia ja neurokirurgia ringkonnaga ning juhib ülikooli biopehmete materjalide laboratooriumi ehk B-Smali.

Ta selgitas, et kuna bakterid arendavad jätkuvalt resistentsust antibiootikumide suhtes, saavad teadlased uurida alternatiivseid ravimeetodeid, mis võivad minna kaugemale kui tugevamad antibiootikumid. Üks selline edasimineku viis on manustada ravimit, mis suudab koos antibiootikumiga tabada sihtrühmaväliseid antibiootikume.

Töö põhineb 2020. aasta uuringul, mille juhiks on teadusuuringute vanemasepresident Andrew Read, bioloogia ja entomoloogia professor Evan Pugh ning endine Eberly biotehnoloogia professor ja praeguse uuringu kaasautor – milles leiti kolestüramiin, FDA heakskiidetud kõrgetasemelise kolesterooli ravimeetod, mis võib inaktiveerida daptomütsiini inaktiveerivat daptomütsiini.

"Antibiootikumid põhjustavad antibiootikumiresistentsust, " ütles Read. "Kui saate antibiootikumid inaktiveerida seal, kus neid pole vaja, kõrvaldate antibiootikumiresistentsuse põhjustaja. Antibiootikum võib põhimõtteliselt takistada antibiootikumide suhtes resistentsuse tekkimist soolestikus."

2022. aastal kirjeldasid Sheikhi, Read ja teised kaastöötajad mehhanismi – kolestüramiini kasutati daptomütsiini sidumiseks, aga ka seda, et see ei suutnud vankomütsiini eemaldada. Nii pöördus meeskond teise paljutõotava kandidaadi: Sevelameri poole.

Selles uuringus süstisid teadlased Enterococcus faecium'i hiirtele vankomütsiini või soolalahusega, mis on teatud tüüpi soolebakterid, millel on teadaolevalt kiiresti antibiootikumiresistentsus. Samal ajal söötsid nad hiirtele sevelameeri suukaudset suspensiooni. Seejärel analüüsisid teadlased hiirte väljaheidete geneetilist sisu.

"Meie tulemused näitavad, et sevelamer püüab kinni madalad daptomütsiini kontsentratsioonid mõne minuti ja mõne tunni jooksul," ütles Sheikhi, märkides, et sevelamer eemaldas mõlemad antibiootikumid – blokeerides daptomütsiini antibiootilise toime in vitro, mis tähendab rakukatseid, ja vankomütsiini in vivo ja in vivo ja in vivo, nt. B. VIVO-s, nt. B. loommudelil. "See tutvustab sevelameeri kui mitmekülgsemat ja tõhusamat täiendavat ravi, et vähendada resistentsuse teket infektsioonide korral, mis võivad pärineda tervishoiuasutustest."

Kuigi leiud tehti hiirtel, ütlesid teadlased, et sellel on otsene mõju inimmeditsiinile.

"Meile teadaolevalt on see esimene tõestus selle kohta, et FDA poolt heaks kiidetud ravim võib tõhusalt blokeerida vankomütsiini poolt põhjustatud resistentsuse teket elusorganismides ning kujutab endast uudset ja skaleeritavat strateegiat antimikroobse resistentsuse vastu võitlemiseks tervishoius," ütles Sheikhi. "Kuna FDA on sevelameeri juba heaks kiitnud, on sellel väljakujunenud ohutusprofiil, mis muudab selle kliiniliseks kasutamiseks tugevaks kandidaadiks."

Järgmisena ütles Sheikhi, et meeskond kavatseb läbi viia kliinilisi uuringuid, et hinnata Sevelameri efektiivsust vankomütsiini või daptomütsiini saavatel inimpatsientidel. Samuti kavatsevad nad uurida, kas sevelamer võib takistada resistentsuse teket teist tüüpi antibiootikumide suhtes, mis erituvad seedetraktis. Uurimisrühm kutsub endaga ühendust võtma personali, kellel on kogemusi antimikroobse resistentsuse hindamise kliinilistes uuringutes.

Teised Penn State'iga seotud autorid on Roya Koshani, keemiatehnika järeldoktor; Shang-Lin Yeh, kes sai doktorikraadi keemiatehnika alal Penn State'ist ja töötab nüüd tööstuses. Zeming HE, kes omandas Penn State'is bakalaureusekraadi keemiainseneri erialal ja jätkab nüüd kraadiõpet Pennsylvania ülikoolis; ja Naveen Narasimhalu, kes omandas Penn State'is bakalaureusekraadi keemiainseneri erialal ja töötab nüüd ettevõttes 3M; Landon G. Vom Steeg, bioloogia ja entomoloogia järeldoktor; ja Derek G. Sim, bioloogia ja entomoloogia dotsent. Artikli kaasautor oli ka Michigani ülikooli sisehaiguste-nakkushaiguste dotsent Robert J. Woods. Sheikhi, Sim ja Read on samuti seotud Penn State'i Hucki bioloogiateaduste instituutidega ning Vom Steeg on seotud ka Dartmouthi Geiseli meditsiinikooliga.

Penn State'i Hucki bioteaduste instituut Patricia ja Stephen Benkovici algatusel; Dorothy Foehr Hucki ja J. Lloyd Hucki varajase karjääri õppetool; Põllumajanduskolledži rakendusliku arengu seemnetoetuste programm; ja Eberly biotehnoloogia esimees toetas seda uurimistööd.

Allikad: