FDA:n hyväksymä kroonisen munuaissairauden lääke voi auttaa lievittämään antibioottiresistenssiä

FDA:n hyväksymä kroonisen munuaissairauden lääke voi auttaa lievittämään antibioottiresistenssiä

Lisääntynyt antibioottien käyttö voi, näennäisesti paradoksaalisesti, johtaa ongelmallisempiin infektioihin, kun bakteerit kehittyvät vastustamaan hoitoa. Penn Staten tutkijoiden johtaman ryhmän mukaan vastaus tähän mikrobilääkeresistenssiin, jota Centers for Disease Control and Prevention on kutsunut "yhdeksi maailman kiireellisimmistä kansanterveysongelmista", voisi olla munuaissairauksiin tarkoitettu lääke.

Antibiootit tappavat tai pysäyttävät bakteerien kasvun, mutta mitä enemmän niitä käytetään, sitä paremmin bakteerit vastustavat niitä. Tutkimusryhmä havaitsi, että Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymä lääkesevelameeri, jota tyypillisesti määrätään sitomaan ylimääräistä fosforia dialyysihoitoa saavien kroonista munuaissairautta sairastavien ihmisten veressä, sitoo myös kohderyhmän ulkopuolisia antibiootteja hiirissä. Antibioottien sanotaan olevan "poikkeavia", kun niitä esiintyy kehossa infektiokohdan ulkopuolella – tässä tapauksessa pieni osa pakenee verenkiertoon ja erittyy suolistoon.

Tutkijat julkaisivat havaintonsa, jonka he sanoivat Small-lehdessä, tarjoten tavan lieventää antibioottiresistenssiä. Ajatuksena on, että sevelameeri löytää ja sitoo kohde-antibiootit ja estää niitä olemasta vuorovaikutuksessa suolistossa olevien bakteerien kanssa, kuten koira estää sitä jahtaamasta oravaa.

Havaitsimme, että sevelameeri voi toimia "antibioottina" sieppaamalla kohdealueen ulkopuolista vankomysiiniä ja daptomysiiniä – kahta yleisesti määrättyä antibioottia – suolistossa, mikä estää resistenssin kehittymisen vaarantamatta systeemistä antibioottitehoa. "

Amir Sheikhi, vastaava kirjailija, Dorothy Foehr Huck ja J. Lloyd Huck, Biomaterials and Regenerative Engineeringin puheenjohtaja ja kemiantekniikan apulaisprofessori

Vankomysiiniä määrätään usein suolistossa esiintyvien enterokokkien aiheuttamien infektioiden hoitoon, mutta niiden lukumäärä voi kasvaa ja levitä muille kehon alueille, mikä johtaa virtsatieinfektioihin, sydämen infektioihin, selluliittiin ja muihin. Bakteerit voivat kuitenkin kehittyä vastustamaan vankomysiiniä, joten kliinikot käyttävät daptomysiiniä viimeisenä hoitona infektion torjumiseksi. Sheikhin mukaan tämäntyyppiset infektiot ovat erityisen yleisiä terveydenhuollossa, jossa potilaat ovat jo saaneet pitkiä antibioottihoitoja primaaristen infektioiden vuoksi tai heillä on ensisijaisia ​​infektioita lääketieteellisen toimenpiteen jälkeen.

Ongelmana on, että bakteerit voivat myös kehittyä vastustamaan daptomysiiniä. Resistenssi syntyy, Sheikhi sanoi, koska 5–10 prosenttia suonensisäisesti annetuista antibiooteista päätyy maha-suolikanavaan. Siellä ei-kohteen antibiootit eivät vastaa niiden bakteerien määrää, jotka selviytyvät lääkkeestä ja kehittyvät, jotta lääkkeet eivät vaikuttaisi niihin tappaakseen ne. Tämän torjumiseksi tutkijat kehittävät tapoja siepata kohde-antibiootteja ja estää bakteereja kehittymästä tavalla, joka tekee lääkkeistä tehottomia.

"Antibioottien kehittäminen uusien antibioottien sijaan voi mahdollisesti suojata nykyisten antibioottien tehokkuutta", sanoi Sheikhi, joka on myös sidoksissa Penn Staten biolääketieteen, kemian ja neurokirurgian piiriin ja johtaa yliopiston Bio-Soft Materials -laboratoriota eli B-Smalia.

Hän selitti, että kun bakteerit kehittävät edelleen vastustuskykyä antibiooteille, tutkijat voivat tutkia vaihtoehtoisia hoitomuotoja, jotka voivat mennä vahvempia antibiootteja pidemmälle. Yksi tällainen tapa edetä on antaa lääkettä, joka voi siepata kohteen ulkopuolisia antibiootteja yhdessä antibiootin kanssa.

Työ perustuu vuoden 2020 tutkimukseen – jota johti tutkimusjohtaja Andrew Read, biologian ja entomologian professori Evan Pugh ja entinen Eberlyn biotekniikan professori ja tämän tutkimuksen toinen kirjoittaja –, jossa todettiin kolestyramiini, FDA:n hyväksymä hoito korkean profiilin kolesteroliin, joka voi aktivoida daptomysiinin inaktivoineen daptomysiiniä.

"Antibiootit johtavat antibioottiresistenssiin", Read sanoi. "Jos voit inaktivoida antibiootit siellä, missä niitä ei tarvita, eliminoit antibioottiresistenssin tekijän. Antibiootti voisi periaatteessa estää antibioottiresistenssin syntymisen suolistossa."

Vuonna 2022 Sheikhi, Read ja muut yhteistyökumppanit kuvasivat mekanismin - kolestyramiinia käytettiin daptomysiinin sitomiseen, mutta myös sen, ettei se pystynyt poistamaan vankomysiiniä. Joten tiimi kääntyi toisen lupaavan ehdokkaan puoleen: Sevelamer.

Tässä tutkimuksessa tutkijat ruiskuttivat hiirille Enterococcus faeciumia vankomysiinillä tai suolaliuoksella, eräänlainen suolistobakteerityyppi, jonka tiedetään kehittävän nopeasti antibioottiresistenssiä. Samaan aikaan he ruokkivat sevelameerin oraalisuspensiota hiirille. Tutkijat analysoivat sitten hiirten ulosteiden geneettisen sisällön.

"Tuloksemme osoittavat, että sevelameeri vangitsee pienet pitoisuudet daptomysiiniä minuuteissa ja muutamassa tunnissa", sanoi Sheikhi ja huomautti, että sevelameeri poisti molemmat antibiootit - estäen daptomysiinin antibioottiaktiivisuuden in vitro, mikä tarkoittaa solukokeita, sekä vankomysiinin in vivo ja in vivo ja in vivo, esim. B. VIVO:ssa, esim. B. eläinmallissa. "Tämä esittelee sevelameerin monipuolisempana ja tehokkaampana lisähoitona vähentämään vastustuskyvyn kehittymistä infektioissa, jotka voivat olla peräisin terveydenhuollon ympäristöistä."

Vaikka löydökset tehtiin hiirillä, tutkijat sanoivat, että niillä on suoria vaikutuksia ihmisten lääketieteeseen.

"Tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen osoitus siitä, että FDA:n hyväksymä lääke voi tehokkaasti estää vankomysiinin aiheuttaman resistenssin syntymisen elävissä organismeissa ja edustaa uutta ja skaalautuvaa strategiaa torjua mikrobilääkeresistenssiä terveydenhuollossa", Sheikhi sanoi. "Koska FDA on jo hyväksynyt sevelameerin, sillä on vakiintunut turvallisuusprofiili, joten se on vahva ehdokas kliiniseen käyttöön."

Seuraavaksi Sheikhi sanoi, että tiimi aikoo suorittaa kliinisiä tutkimuksia arvioidakseen Sevelamerin tehokkuutta ihmispotilailla, jotka saavat vankomysiiniä tai daptomysiiniä. He aikovat myös tutkia, voisiko sevelameeri estää resistenssin kehittymisen muille ruuansulatuskanavassa erittyville antibiooteille. Tutkimusryhmä kutsuu ottamaan yhteyttä henkilökuntaa, jolla on kokemusta kliinisistä mikrobiresistenssin arvioinnista.

Muita Penn Stateen sidoksissa olevia kirjoittajia ovat Roya Koshani, kemiantekniikan tutkijatohtori; Shang-Lin Yeh, joka väitteli tohtoriksi kemiantekniikasta Penn Statesta ja työskentelee nyt teollisuudessa. Zeming HE, joka suoritti kandidaatin tutkinnon kemian insinöörissä Penn Statesta ja suorittaa nyt jatkotutkintoa Pennsylvanian yliopistossa; ja Naveen Narasimhalu, joka suoritti kandidaatin tutkinnon kemian insinöörissä Penn Statesta ja työskentelee nyt 3M:ssä; Landon G. Vom Steeg, biologian ja entomologian tutkijatohtori; ja Derek G. Sim, biologian ja entomologian apulaisprofessori. Robert J. Woods, sisätautien ja tartuntatautien apulaisprofessori, Michiganin yliopisto, oli myös paperin kirjoittaja. Sheikhi, Sim ja Read ovat myös sidoksissa Penn Staten Huck Institutes of Biological Sciences -instituuttiin, ja Vom Steeg on myös sidoksissa Dartmouthin Geisel School of Medicine -kouluun.

Penn Staten Huck Institute of the Life Sciences Patricia ja Stephen Benkovicin aloitteesta; Dorothy Foehr Huckin ja J. Lloyd Huckin varhaisen uran puheenjohtaja; College of Agriculture Applied Evolution Seed Grant Program; ja Eberlyn biotekniikan puheenjohtaja tuki tätä tutkimusta.

Lähteet: