Un médicament contre les maladies rénales chroniques approuvé par la FDA peut aider à atténuer la résistance aux antibiotiques

Un médicament contre les maladies rénales chroniques approuvé par la FDA peut aider à atténuer la résistance aux antibiotiques

L’utilisation accrue d’antibiotiques peut, apparemment paradoxalement, conduire à des infections plus problématiques à mesure que les bactéries évoluent pour résister au traitement. La réponse à cette résistance aux antimicrobiens, que les Centers for Disease Control and Prevention ont qualifié de « l’un des problèmes de santé publique les plus urgents au monde », pourrait être un médicament contre les maladies rénales, selon une équipe dirigée par des chercheurs de Penn State.

Les antibiotiques tuent ou stoppent la croissance des bactéries, mais plus ils sont utilisés, plus les bactéries y résistent. L'équipe a découvert que le sevelamer, un médicament approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, généralement prescrit pour lier l'excès de phosphore dans le sang des personnes atteintes d'une maladie rénale chronique sous dialyse, lie également les antibiotiques non ciblés chez la souris. Les antibiotiques sont dits « hors cible » lorsqu’ils apparaissent dans l’organisme en dehors du site de l’infection – dans ce cas, une petite partie s’échappe de la circulation sanguine et est excrétée dans les intestins.

Les chercheurs ont publié leurs résultats, qui, selon eux, dans la revue Small, fournissent un moyen d'atténuer la résistance aux antibiotiques. L’idée est que le sevelamer trouvera et liera les antibiotiques non ciblés et les empêchera d’interagir avec les bactéries présentes dans l’intestin, comme le ferait un chien pour l’empêcher de poursuivre un écureuil.

Nous avons constaté que le sevelamer peut agir comme un « antibiotique » en capturant la vancomycine et la daptomycine hors cible – deux antibiotiques couramment prescrits – dans l’intestin, empêchant ainsi l’évolution de la résistance sans compromettre l’efficacité systémique des antibiotiques. "

Amir Sheikhi, auteur correspondant, Dorothy Foehr Huck et J. Lloyd Huck, chaire de biomatériaux et d'ingénierie régénérative et professeur adjoint de génie chimique

La vancomycine est souvent prescrite pour traiter les infections causées par les entérocoques, qui existent dans les intestins mais peuvent se multiplier et se propager à d'autres parties du corps, entraînant des infections des voies urinaires, des infections du cœur, de la cellulite, etc. Cependant, la bactérie peut évoluer pour résister à la vancomycine, c'est pourquoi les cliniciens se tournent vers la daptomycine comme traitement de dernière intention pour combattre l'infection. Selon Sheikhi, ces types d'infections sont particulièrement répandus dans les établissements de soins de santé, où les patients ont déjà subi de longs traitements antibiotiques pour des infections primaires ou développent des infections primaires à la suite d'une procédure médicale.

Le problème est que les bactéries peuvent également évoluer pour résister à la daptomycine. La résistance se produit, a expliqué Sheikhi, parce que 5 à 10 % des antibiotiques administrés par voie intraveineuse finissent dans le tractus gastro-intestinal. Dans ce cas, les antibiotiques non ciblés ne correspondent pas au nombre de bactéries qui survivent au médicament et évoluent pour éviter d'être affectées par les médicaments destinés à les tuer. Pour lutter contre cela, les chercheurs développent des moyens de capturer les antibiotiques non ciblés et d’empêcher les bactéries d’évoluer de manière à rendre les médicaments inefficaces.

"Le développement d'anti-antibiotiques au lieu de nouveaux antibiotiques peut potentiellement protéger l'efficacité des antibiotiques actuels", a déclaré Sheikhi, qui est également affilié aux districts de génie biomédical, de chimie et de neurochirurgie de Penn State et dirige le laboratoire de matériaux bio-doux de l'université, ou B-Smal.

Il a expliqué qu’à mesure que les bactéries continuent de développer une résistance aux antibiotiques, les chercheurs peuvent explorer des thérapies alternatives qui pourraient aller au-delà des antibiotiques plus puissants. L’une de ces solutions consiste à administrer un médicament capable de capturer les antibiotiques non ciblés en même temps que l’antibiotique.

Le travail s’appuie sur une étude de 2020 – dirigée par Andrew Read, vice-président principal de la recherche, professeur Evan Pugh de biologie et d’entomologie et ancien professeur Eberly de biotechnologie et co-auteur de l’étude actuelle – qui a découvert que la cholestyramine, un traitement approuvé par la FDA pour le cholestérol de haut niveau que la daptomycine avait inactivé, pourrait inactiver la daptomycine.

"Les antibiotiques conduisent à une résistance aux antibiotiques", a déclaré Read. "Si vous pouvez inactiver les antibiotiques là où ils ne sont pas nécessaires, vous éliminez le moteur de la résistance aux antibiotiques. Un antibiotique pourrait, en principe, empêcher l'émergence d'une résistance aux antibiotiques dans l'intestin."

En 2022, Sheikhi, Read et d’autres collaborateurs ont décrit le mécanisme selon lequel la cholestyramine était utilisée pour lier la daptomycine, mais aussi qu’elle ne pouvait pas éliminer la vancomycine. L’équipe s’est donc tournée vers un autre candidat prometteur : Sevelamer.

Dans cette étude, les chercheurs ont injecté à des souris Enterococcus faecium avec de la vancomycine ou une solution saline, un type de bactérie intestinale connue pour développer rapidement une résistance aux antibiotiques. En même temps, ils ont administré aux souris la suspension orale de sevelamer. Les chercheurs ont ensuite analysé le contenu génétique des excréments des souris.

"Nos résultats montrent que le sevelamer capture de faibles concentrations de daptomycine en quelques minutes et en quelques heures", a déclaré Sheikhi, notant que le sevelamer a éliminé les deux antibiotiques - bloquant l'activité antibiotique de la daptomycine in vitro, ce qui signifie des expériences cellulaires, et de la vancomycine in vivo et in vivo et in vivo, par exemple. B. dans VIVO, par ex. B. dans un modèle animal. « Cela présente le sevelamer comme traitement d'appoint plus polyvalent et plus efficace pour réduire le développement de résistance dans les infections pouvant provenir des établissements de soins de santé. »

Bien que les résultats aient été réalisés chez des souris, les chercheurs ont déclaré qu'il y avait des implications directes pour la médecine humaine.

"À notre connaissance, il s'agit de la première démonstration qu'un médicament approuvé par la FDA peut bloquer efficacement l'émergence d'une résistance à la vancomycine dans les organismes vivants et représente une stratégie nouvelle et évolutive pour lutter contre la résistance aux antimicrobiens dans le secteur des soins de santé", a déclaré Sheikhi. « Le sevelamer étant déjà approuvé par la FDA, son profil de sécurité est bien établi, ce qui en fait un candidat sérieux pour une utilisation clinique. »

Ensuite, Sheikhi a déclaré que l'équipe envisage de mener des essais cliniques pour évaluer l'efficacité de Sevelamer chez des patients humains recevant de la vancomycine ou de la daptomycine. Ils prévoient également d'étudier si le sevelamer pourrait empêcher le développement d'une résistance à d'autres types d'antibiotiques sécrétés dans le tractus gastro-intestinal. L’équipe de recherche invite le personnel expérimenté dans les essais cliniques évaluant la résistance aux antimicrobiens à les contacter.

Parmi les autres auteurs de l'article affiliés à Penn State figurent Roya Koshani, chercheuse postdoctorale en génie chimique ; Shang-Lin Yeh, qui a obtenu son doctorat en génie chimique à Penn State et travaille désormais dans l'industrie. Zeming HE, qui a obtenu un baccalauréat en génie chimique de Penn State et poursuit actuellement des études supérieures à l'Université de Pennsylvanie ; et Naveen Narasimhalu, qui a obtenu un baccalauréat en génie chimique de Penn State et travaille maintenant chez 3M ; Landon G. Vom Steeg, chercheur postdoctoral en biologie et entomologie ; et Derek G. Sim, professeur-chercheur agrégé de biologie et d'entomologie. Robert J. Woods, professeur agrégé de médecine interne et maladies infectieuses à l'Université du Michigan, est également co-auteur de l'article. Sheikhi, Sim et Read sont également affiliés aux instituts Huck des sciences biologiques de Penn State, et Vom Steeg est également affilié à la Geisel School of Medicine de Dartmouth.

le Huck Institute of the Life Sciences de Penn State grâce à l'initiative de Patricia et Stephen Benkovic ; la chaire de début de carrière Dorothy Foehr Huck et J. Lloyd Huck ; le programme de subventions de démarrage pour l'évolution appliquée du Collège d'agriculture ; et le président d'Eberly en biotechnologie a soutenu cette recherche.

Sources :