Door de FDA goedgekeurd medicijn voor chronische nierziekten kan de resistentie tegen antibiotica helpen verminderen

Door de FDA goedgekeurd medicijn voor chronische nierziekten kan de resistentie tegen antibiotica helpen verminderen

Toegenomen gebruik van antibiotica kan, schijnbaar paradoxaal genoeg, leiden tot problematischer infecties naarmate bacteriën zich ontwikkelen om zich tegen behandeling te verzetten. Het antwoord op deze antimicrobiële resistentie, die de Centers for Disease Control and Prevention ‘een van de meest urgente volksgezondheidsproblemen ter wereld’ hebben genoemd, zou een medicijn tegen nierziekten kunnen zijn, volgens een team onder leiding van onderzoekers van Penn State.

Antibiotica doden of stoppen de groei van bacteriën, maar hoe vaker ze worden gebruikt, hoe beter bacteriën er weerstand aan bieden. Het team ontdekte dat het door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde medicijn sevelamer, dat doorgaans wordt voorgeschreven om overtollig fosfor te binden in het bloed van mensen met een chronische nierziekte die dialyse ondergaan, ook off-target antibiotica bij muizen bindt. Van antibiotica wordt gezegd dat ze ‘off-target’ zijn als ze in het lichaam verschijnen buiten de plaats van infectie – in dit geval ontsnapt een klein deel uit de bloedbaan en wordt uitgescheiden in de darmen.

De onderzoekers publiceerden hun bevindingen, die volgens hen in het tijdschrift Small een manier bieden om de antibioticaresistentie te verminderen. Het idee is dat de sevelamer de afwijkende antibiotica zal vinden en binden, en zal voorkomen dat ze in wisselwerking treden met bacteriën in de darmen, zoals een hond zou doen om te voorkomen dat hij een eekhoorn achtervolgt.

We ontdekten dat sevelameer kan fungeren als een ‘antibioticum’ door off-target vancomycine en daptomycine – twee vaak voorgeschreven antibiotica – in de darmen op te vangen, waardoor de ontwikkeling van resistentie wordt voorkomen zonder de systemische werkzaamheid van antibiotica in gevaar te brengen. “

Amir Sheikhi, corresponderend auteur, Dorothy Foehr Huck en J. Lloyd Huck, voorzitter van Biomaterials and Regenerative Engineering en assistent-professor chemische technologie

Vancomycine wordt vaak voorgeschreven voor de behandeling van infecties veroorzaakt door enterokokken, die in de darmen voorkomen, maar in aantal kunnen groeien en zich naar andere delen van het lichaam kunnen verspreiden, wat kan leiden tot urineweginfecties, hartinfecties, cellulitis en meer. De bacteriën kunnen echter evolueren om weerstand te bieden aan vancomycine, dus artsen wenden zich tot daptomycine als laatste behandeling om de infectie te bestrijden. Volgens Sheikhi komen dit soort infecties vooral voor in gezondheidszorgomgevingen, waar patiënten al langdurige antibioticabehandelingen voor primaire infecties hebben ondergaan of primaire infecties ontwikkelen na een medische procedure.

Het probleem is dat de bacteriën zich ook kunnen ontwikkelen om weerstand te bieden aan daptomycine. De resistentie ontstaat, zegt Sheikhi, doordat 5 tot 10 procent van de intraveneus toegediende antibiotica in het maag-darmkanaal terechtkomt. Daar komen de off-target antibiotica niet overeen met het aantal bacteriën dat het medicijn overleeft en evolueert om te voorkomen dat ze door de medicijnen worden beïnvloed om ze te doden. Om dit tegen te gaan, ontwikkelen onderzoekers manieren om de off-target antibiotica te vangen en te voorkomen dat de bacteriën zich ontwikkelen op een manier die de medicijnen ineffectief maakt.

"Het ontwikkelen van anti-antibiotica in plaats van nieuwe antibiotica kan mogelijk de effectiviteit van de huidige antibiotica beschermen", zegt Sheikhi, die ook verbonden is aan de Penn State Districs of Biomedical Engineering, Chemistry and Neurosurgery en leiding geeft aan het Bio-Soft Materials Laboratory van de universiteit, oftewel B-Smal.

Hij legde uit dat naarmate bacteriën resistentie tegen antibiotica blijven ontwikkelen, onderzoekers alternatieve therapieën kunnen onderzoeken die mogelijk verder gaan dan sterkere antibiotica. Eén van die stappen voorwaarts is het toedienen van een medicijn dat naast het antibioticum ook off-target-antibiotica kan opvangen.

Het werk bouwt voort op een onderzoek uit 2020 – geleid door Andrew Read, senior vice-president voor onderzoek, Evan Pugh hoogleraar biologie en entomologie, en voormalig Eberly hoogleraar biotechnologie en co-auteur van het huidige onderzoek – waaruit bleek dat cholestyramine, een door de FDA goedgekeurde behandeling voor spraakmakende cholesterol, door daptomkin was geïnactiveerd en dat Daptomycin kon inactiveren.

“Antibiotica leiden tot antibioticaresistentie”, zegt Read. "Als je antibiotica kunt inactiveren waar ze niet nodig zijn, elimineer je de oorzaak van antibioticaresistentie. Een antibioticum zou in principe kunnen voorkomen dat resistentie tegen antibiotica ooit in de darmen ontstaat."

In 2022 beschreven Sheikhi, Read en andere medewerkers het mechanisme: colestyramine werd gebruikt om daptomycine te binden, maar ook dat het vancomycine niet kon verwijderen. Daarom wendde het team zich tot een andere veelbelovende kandidaat: Sevelamer.

In deze studie injecteerden onderzoekers muizen met Enterococcus faecium met vancomycine of zoutoplossing, een soort darmbacteriën waarvan bekend is dat ze snel antibioticaresistentie ontwikkelen. Tegelijkertijd voerden ze de orale suspensie van sevelamer aan de muizen. De onderzoekers analyseerden vervolgens de genetische inhoud van de ontlasting van de muizen.

"Onze resultaten laten zien dat sevelamer binnen enkele minuten en binnen een paar uur lage concentraties daptomycine vangt", zegt Sheikhi, waarbij hij opmerkt dat sevelamer beide antibiotica verwijderde - waardoor de antibiotische activiteit van daptomycine in vitro werd geblokkeerd, wat celexperimenten betekent, en vancomycine in vivo en in vivo en in vivo, b.v. B. in VIVO, b.v. B. in een diermodel. “Hiermee wordt sevelamer geïntroduceerd als een veelzijdigere en effectievere aanvullende therapie om de ontwikkeling van resistentie te verminderen bij infecties die mogelijk afkomstig zijn van gezondheidszorginstellingen.”

Hoewel de bevindingen bij muizen werden gedaan, zeiden de onderzoekers dat er directe implicaties zijn voor de menselijke geneeskunde.

“Voor zover wij weten is dit de eerste demonstratie dat een door de FDA goedgekeurd medicijn de opkomst van door vancomycine veroorzaakte resistentie in levende organismen effectief kan blokkeren en een nieuwe en schaalbare strategie vertegenwoordigt om antimicrobiële resistentie in de gezondheidszorg te bestrijden,” zei Sheikhi. “Omdat sevelamer al is goedgekeurd door de FDA, heeft het een goed bewezen veiligheidsprofiel, waardoor het een sterke kandidaat is voor klinisch gebruik.”

Vervolgens zei Sheikhi dat het team van plan is klinische onderzoeken uit te voeren om de effectiviteit van Sevelamer bij menselijke patiënten te evalueren die vancomycine of daptomycine krijgen. Ze zijn ook van plan te onderzoeken of sevelamer de ontwikkeling van resistentie tegen andere soorten antibiotica die in het maag-darmkanaal worden uitgescheiden, kan voorkomen. Het onderzoeksteam nodigt medewerkers met ervaring in klinische onderzoeken naar antimicrobiële resistentie uit om contact met hen op te nemen.

Andere auteurs op het papier verbonden aan Penn State zijn onder meer Roya Koshani, een postdoctoraal onderzoeker in de chemische technologie; Shang-Lin Yeh, die zijn doctoraat in de chemische technologie behaalde aan Penn State en nu in de industrie werkt. Zeming HE, die een bachelordiploma in chemische technologie behaalde aan Penn State en nu een masterdiploma behaalt aan de Universiteit van Pennsylvania; en Naveen Narasimhalu, die een bachelordiploma in chemische technologie behaalde aan Penn State en nu bij 3M werkt; Landon G. Vom Steeg, postdoctoraal onderzoeker in biologie en entomologie; en Derek G. Sim, universitair hoofddocent biologie en entomologie. Robert J. Woods, universitair hoofddocent interne geneeskunde en infectieziekten, Universiteit van Michigan, was ook co-auteur van het artikel. Sheikhi, Sim en Read zijn ook verbonden aan de Huck Institutes of Biological Sciences in Penn State, en Vom Steeg is ook verbonden aan de Geisel School of Medicine in Dartmouth.

Penn State's Huck Institute of the Life Sciences op initiatief van Patricia en Stephen Benkovic; de Dorothy Foehr Huck en J. Lloyd Huck Early Career Chair; het College of Agriculture Applied Evolution Seed Grant-programma; en de Eberly-voorzitter van biotechnologie steunden dit onderzoek.

Bronnen: