FDA-godkjent legemiddel for kronisk nyresykdom kan bidra til å redusere antibiotikaresistens

FDA-godkjent legemiddel for kronisk nyresykdom kan bidra til å redusere antibiotikaresistens

Økt bruk av antibiotika kan, tilsynelatende paradoksalt nok, føre til mer problematiske infeksjoner ettersom bakterier utvikler seg til å motstå behandling. Svaret på denne antimikrobielle resistensen, som Centers for Disease Control and Prevention har kalt «et av verdens mest presserende folkehelseproblemer», kan være et medikament mot nyresykdom, ifølge et team ledet av Penn State-forskere.

Antibiotika dreper eller stopper veksten av bakterier, men jo mer de brukes, desto bedre motstår bakterier dem. Teamet fant at den amerikanske Food and Drug Administration (FDA)-godkjente medikamentet sevelamer, vanligvis foreskrevet for å binde overflødig fosfor i blodet til personer med kronisk nyresykdom som gjennomgår dialyse, også binder off-target antibiotika hos mus. Antibiotika sies å være "utenfor målet" når de vises i kroppen utenfor infeksjonsstedet - i dette tilfellet slipper en liten del ut av blodet og skilles ut i tarmene.

Forskerne publiserte funnene sine, som de sa i tidsskriftet Small, gir en måte å redusere antibiotikaresistens på. Tanken er at sevelameren vil finne og binde antibiotika utenfor målet og stoppe dem fra å samhandle med bakterier i tarmen, som en hund ville gjort for å hindre den i å jage et ekorn.

Vi fant at sevelamer kan fungere som et "anti-antibiotikum" ved å fange opp vankomycin og daptomycin utenfor målet – to vanlig foreskrevne antibiotika – i tarmen, og forhindre utvikling av resistens uten å kompromittere den systemiske antibiotikaeffekten. "

Amir Sheikhi, tilsvarende forfatter, Dorothy Foehr Huck og J. Lloyd Huck, leder av Biomaterials and Regenerative Engineering og assisterende professor i kjemiteknikk

Vancomycin er ofte foreskrevet for å behandle infeksjoner forårsaket av enterokokker, som finnes i tarmene, men som kan vokse i antall og spre seg til andre områder av kroppen, noe som fører til urinveisinfeksjoner, infeksjoner i hjertet, cellulitt og mer. Bakteriene kan imidlertid utvikle seg til å motstå vankomycin, så klinikere tyr til daptomycin som en siste behandling for å bekjempe infeksjonen. Ifølge Sheikhi er denne typen infeksjoner spesielt utbredt i helsevesenet, der pasienter allerede har gjennomgått langvarige antibiotikabehandlinger for primærinfeksjoner eller utvikler primærinfeksjoner etter en medisinsk prosedyre.

Problemet er at bakteriene også kan utvikle seg til å motstå daptomycin. Resistensen oppstår, sa Sheikhi, fordi 5% til 10% av antibiotika administrert intravenøst ​​havner i mage-tarmkanalen. Der samsvarer ikke antibiotika som ikke er målrettet antall bakterier som overlever stoffet og utvikler seg for å unngå å bli påvirket av stoffene for å drepe dem. For å bekjempe dette, utvikler forskerne måter å fange opp de off-target antibiotika og forhindre at bakteriene utvikler seg på en måte som gjør stoffene ineffektive.

"Å utvikle anti-antibiotika i stedet for nye antibiotika kan potensielt beskytte effektiviteten til nåværende antibiotika," sa Sheikhi, som også er tilknyttet Penn State Districs of Biomedical Engineering, Chemistry and Neurosurgery og leder universitetets Bio-Soft Materials Laboratory, eller B-Smal.

Han forklarte at ettersom bakterier fortsetter å utvikle resistens mot antibiotika, kan forskere utforske alternative terapier som kan gå utover sterkere antibiotika. En slik vei frem er å administrere et medikament som kan fange antibiotika utenfor målet sammen med antibiotika.

Arbeidet bygger på en studie fra 2020 – ledet av Andrew Read, senior visepresident for forskning, Evan Pugh professor i biologi og entomologi, og tidligere Eberly professor i bioteknologi og medforfatter i den nåværende studien – som fant kolestyramin, en FDA-godkjent behandling for høyprofilert kolesterol, at daptomkin hadde inaktivert Daptomycinate.

"Antibiotika fører til antibiotikaresistens," sa Read. "Hvis du kan inaktivere antibiotika der de ikke er nødvendig, eliminerer du driveren til antibiotikaresistens. Et anti-antibiotikum kan i prinsippet hindre antibiotikaresistens i å dukke opp i tarmen."

I 2022 beskrev Sheikhi, Read og andre samarbeidspartnere mekanismen -kolestyramin ble brukt for å binde daptomycin, men også at det ikke kunne fjerne vankomycin. Så laget henvendte seg til en annen lovende kandidat: Sevelamer.

I denne studien injiserte forskere mus med Enterococcus faecium med vancomycin eller saltvann, en type tarmbakterier kjent for å raskt utvikle antibiotikaresistens. Samtidig matet de den orale suspensjonen av sevelamer til musene. Forskerne analyserte deretter det genetiske innholdet i avføringen fra musene.

"Våre resultater viser at sevelamer fanger opp lave konsentrasjoner av daptomycin i løpet av minutter og i løpet av noen få timer," sa Sheikhi, og la merke til at sevelamer fjernet begge antibiotika - blokkerer den antibiotiske aktiviteten til daptomycin in vitro, som betyr celleforsøk, og vankomycin in vivo og in vivo og in vivo, f.eks. B. i VIVO, f.eks. B. i en dyremodell. "Dette introduserer sevelamer som en mer allsidig og effektiv tilleggsterapi for å redusere utviklingen av resistens ved infeksjoner som kan stamme fra helsevesenet."

Mens funnene ble gjort i mus, sa forskerne at det er direkte implikasjoner for menneskelig medisin.

"Så vidt vi vet, er dette den første demonstrasjonen av at et FDA-godkjent medikament effektivt kan blokkere fremveksten av vankomycin-drevet resistens i levende organismer og representerer en ny og skalerbar strategi for å bekjempe antimikrobiell resistens i helsevesenet," sa Sheikhi. "Fordi sevelamer allerede er godkjent av FDA, har den en veletablert sikkerhetsprofil, noe som gjør den til en sterk kandidat for klinisk bruk."

Deretter sa Sheikhi at teamet planlegger å gjennomføre kliniske studier for å evaluere Sevelamers effektivitet hos menneskelige pasienter som får vancomycin eller daptomycin. De planlegger også å studere om sevelamer kan forhindre utvikling av resistens mot andre typer antibiotika som skilles ut i mage-tarmkanalen. Forskerteamet inviterer ansatte med erfaring i kliniske studier som vurderer antimikrobiell resistens til å kontakte dem.

Andre forfattere på papiret tilknyttet Penn State inkluderer Roya Koshani, en postdoktor i kjemiteknikk; Shang-Lin Yeh, som tok doktorgraden i kjemiteknikk fra Penn State og nå jobber i industrien. Zeming HE, som tok en bachelorgrad i kjemiteknikk fra Penn State og tar nå en doktorgrad ved University of Pennsylvania; og Naveen Narasimhalu, som tok en bachelorgrad i kjemiteknikk fra Penn State og nå jobber ved 3M; Landon G. Vom Steeg, postdoktor i biologi og entomologi; og Derek G. Sim, førsteamanuensis professor i biologi og entomologi. Robert J. Woods, førsteamanuensis i indremedisin-infeksjonssykdommer, University of Michigan, var også medforfatter av artikkelen. Sheikhi, Sim og Read er også tilknyttet Huck Institutes of Biological Sciences i Penn State, og Vom Steeg er også tilknyttet Geisel School of Medicine i Dartmouth.

Penn State's Huck Institute of the Life Sciences gjennom initiativ fra Patricia og Stephen Benkovic; Dorothy Foehr Huck og J. Lloyd Huck leder for tidlig karriere; College of Agriculture Applied Evolution Seed Grant Program; og Eberly styreleder for bioteknologi støttet denne forskningen.

Kilder: