Medicamento para doença renal crônica aprovado pela FDA pode ajudar a mitigar a resistência aos antibióticos

Medicamento para doença renal crônica aprovado pela FDA pode ajudar a mitigar a resistência aos antibióticos

O aumento do uso de antibióticos pode, aparentemente paradoxalmente, levar a infecções mais problemáticas à medida que as bactérias evoluem para resistir ao tratamento. A resposta a esta resistência antimicrobiana, que os Centros de Controlo e Prevenção de Doenças chamaram de “um dos problemas de saúde pública mais prementes do mundo”, poderia ser um medicamento para doenças renais, de acordo com uma equipa liderada por investigadores da Penn State.

Os antibióticos matam ou impedem o crescimento de bactérias, mas quanto mais são usados, melhor as bactérias resistem a eles. A equipe descobriu que o medicamento sevelamer, aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA, normalmente prescrito para ligar o excesso de fósforo no sangue de pessoas com doença renal crônica em diálise, também se liga a antibióticos fora do alvo em ratos. Diz-se que os antibióticos estão “fora do alvo” quando aparecem no corpo fora do local da infecção – neste caso, uma pequena porção escapa da corrente sanguínea e é excretada no intestino.

Os pesquisadores publicaram suas descobertas, que segundo eles na revista Small, fornecem uma maneira de mitigar a resistência aos antibióticos. A ideia é que o sevelamer encontre e se ligue aos antibióticos fora do alvo e os impeça de interagir com as bactérias no intestino, como um cão faria para evitar que persiga um esquilo.

Descobrimos que o sevelamer pode atuar como um “antibiótico”, capturando vancomicina e daptomicina fora do alvo – dois antibióticos comumente prescritos – no intestino, prevenindo a evolução da resistência sem comprometer a eficácia sistêmica dos antibióticos. “

Amir Sheikhi, autor correspondente, Dorothy Foehr Huck e J. Lloyd Huck, presidente de Biomateriais e Engenharia Regenerativa e professor assistente de engenharia química

A vancomicina é frequentemente prescrita para tratar infecções causadas por enterococos, que existem nos intestinos, mas podem crescer em número e se espalhar para outras áreas do corpo, levando a infecções do trato urinário, infecções no coração, celulite e muito mais. No entanto, a bactéria pode evoluir para resistir à vancomicina, pelo que os médicos estão a recorrer à daptomicina como tratamento de última linha para combater a infecção. De acordo com Sheikhi, estes tipos de infecções são particularmente prevalentes em ambientes de saúde, onde os pacientes já foram submetidos a tratamentos prolongados com antibióticos para infecções primárias ou estão a desenvolver infecções primárias após um procedimento médico.

O problema é que a bactéria também pode evoluir para resistir à daptomicina. A resistência surge, disse Sheikhi, porque 5% a 10% dos antibióticos administrados por via intravenosa acabam no trato gastrointestinal. Lá, os antibióticos fora do alvo não correspondem ao número de bactérias que sobrevivem à droga e evoluem para evitar serem afetadas pelas drogas para matá-las. Para combater isto, os investigadores estão a desenvolver formas de capturar os antibióticos fora do alvo e evitar que as bactérias evoluam de uma forma que torne os medicamentos ineficazes.

"O desenvolvimento de anti-antibióticos em vez de novos antibióticos pode potencialmente proteger a eficácia dos antibióticos atuais", disse Sheikhi, que também é afiliado ao Distrito de Engenharia Biomédica, Química e Neurocirurgia da Penn State e dirige o Laboratório de Materiais Bio-Soft da Universidade, ou B-Smal.

Ele explicou que à medida que as bactérias continuam a desenvolver resistência aos antibióticos, os investigadores podem explorar terapias alternativas que podem ir além dos antibióticos mais fortes. Um caminho a seguir é administrar um medicamento que possa capturar antibióticos fora do alvo junto com o antibiótico.

O trabalho baseia-se num estudo de 2020 – liderado por Andrew Read, vice-presidente sénior de investigação, Evan Pugh Professor de Biologia e Entomologia, e antigo professor de Biotecnologia Eberly e co-autor do estudo actual – que descobriu que a colestiramina, um tratamento aprovado pela FDA para o colesterol de alto perfil que a daptomicina tinha inactivado, poderia inactivar a daptomicina.

“Os antibióticos levam à resistência aos antibióticos”, disse Read. "Se você puder inativar os antibióticos onde eles não são necessários, você eliminará o fator que causa a resistência aos antibióticos. Um antibiótico poderia, em princípio, impedir que a resistência aos antibióticos surgisse no intestino."

Em 2022, Sheikhi, Read e outros colaboradores descreveram o mecanismo - a colestiramina foi usada para ligar a daptomicina, mas também que não conseguiu remover a vancomicina. Então a equipe recorreu a outro candidato promissor: Sevelamer.

Neste estudo, os pesquisadores injetaram Enterococcus faecium em ratos com vancomicina ou solução salina, um tipo de bactéria intestinal conhecida por desenvolver rapidamente resistência a antibióticos. Ao mesmo tempo, eles alimentaram os ratos com a suspensão oral de sevelamer. Os pesquisadores então analisaram o conteúdo genético das fezes dos ratos.

“Nossos resultados mostram que o sevelamer captura baixas concentrações de daptomicina em minutos e em poucas horas”, disse Sheikhi, observando que o sevelamer removeu ambos os antibióticos – bloqueando a atividade antibiótica da daptomicina in vitro, o que significa experimentos com células, e da vancomicina in vivo e in vivo e in vivo, por exemplo. B. na VIVO, por ex. B. em modelo animal. “Isso apresenta o sevelamer como uma terapia adjuvante mais versátil e eficaz para reduzir o desenvolvimento de resistência em infecções que podem ter origem em ambientes de saúde.”

Embora as descobertas tenham sido feitas em ratos, os pesquisadores disseram que há implicações diretas para a medicina humana.

“Até onde sabemos, esta é a primeira demonstração de que um medicamento aprovado pela FDA pode bloquear eficazmente o surgimento da resistência induzida pela vancomicina em organismos vivos e representa uma estratégia nova e escalável para combater a resistência antimicrobiana nos cuidados de saúde”, disse Sheikhi. “Como o sevelamer já foi aprovado pela FDA, ele possui um perfil de segurança bem estabelecido, o que o torna um forte candidato para uso clínico”.

Em seguida, Sheikhi disse que a equipe planeja realizar ensaios clínicos para avaliar a eficácia do Sevelamer em pacientes humanos que recebem vancomicina ou daptomicina. Eles também planejam estudar se o sevelamer poderia prevenir o desenvolvimento de resistência a outros tipos de antibióticos secretados no trato gastrointestinal. A equipa de investigação convida pessoal com experiência em ensaios clínicos que avaliam a resistência antimicrobiana a contactá-los.

Outros autores do artigo afiliados à Penn State incluem Roya Koshani, pesquisadora de pós-doutorado em engenharia química; Shang-Lin Yeh, que recebeu seu doutorado em engenharia química pela Penn State e agora trabalha na indústria. Zeming HE, que se formou em engenharia química pela Penn State e agora está cursando pós-graduação na Universidade da Pensilvânia; e Naveen Narasimhalu, que se formou em engenharia química pela Penn State e agora trabalha na 3M; Landon G. Vom Steeg, pesquisador de pós-doutorado em biologia e entomologia; e Derek G. Sim, professor pesquisador associado de biologia e entomologia. Robert J. Woods, professor associado de doenças infecciosas de medicina interna da Universidade de Michigan, também foi coautor do artigo. Sheikhi, Sim e Read também são afiliados ao Huck Institutes of Biological Sciences da Penn State, e Vom Steeg também é afiliado à Geisel School of Medicine em Dartmouth.

o Instituto Huck de Ciências da Vida da Penn State, por iniciativa de Patricia e Stephen Benkovic; a presidente de início de carreira Dorothy Foehr Huck e J. Lloyd Huck; o Programa de Subvenção de Sementes de Evolução Aplicada da Faculdade de Agricultura; e o presidente de biotecnologia da Eberly apoiou esta pesquisa.

Fontes: