Liek na chronické ochorenie obličiek schválený FDA môže pomôcť zmierniť rezistenciu na antibiotiká

Liek na chronické ochorenie obličiek schválený FDA môže pomôcť zmierniť rezistenciu na antibiotiká

Zvýšené používanie antibiotík môže, zdanlivo paradoxne, viesť k problematickejším infekciám, keďže sa baktérie vyvíjajú tak, aby odolávali liečbe. Odpoveďou na túto antimikrobiálnu rezistenciu, ktorú Centrá pre kontrolu a prevenciu chorôb označili za „jeden z najpálčivejších svetových problémov verejného zdravia“, by podľa tímu vedeného výskumníkmi z Penn State mohol byť liek na ochorenie obličiek.

Antibiotiká zabíjajú alebo zastavujú rast baktérií, no čím viac sa používajú, tým lepšie im baktérie odolávajú. Tím zistil, že liek sevelamer schválený Úradom pre potraviny a liečivá (FDA) v USA, ktorý sa zvyčajne predpisuje na viazanie prebytočného fosforu v krvi ľudí s chronickým ochorením obličiek, ktorí podstupujú dialýzu, tiež viaže na myšiach necieľové antibiotiká. O antibiotikách sa hovorí, že sú „mimo cieľ“, keď sa v tele objavia mimo miesta infekcie – v tomto prípade malá časť unikne z krvného obehu a vylúči sa do čriev.

Výskumníci zverejnili svoje zistenia, o ktorých uviedli, že v časopise Small poskytujú spôsob, ako zmierniť rezistenciu na antibiotiká. Myšlienka je taká, že sevelamer nájde a naviaže necielené antibiotiká a zabráni im v interakcii s baktériami v čreve, ako by tomu pes zabránil v prenasledovaní veveričky.

Zistili sme, že sevelamer môže pôsobiť ako „antibiotikum“ zachytením necieľového vankomycínu a daptomycínu – dvoch bežne predpisovaných antibiotík – v čreve, čím sa zabráni vzniku rezistencie bez toho, aby sa ohrozila systémová účinnosť antibiotík. “

Amir Sheikhi, korešpondujúci autor, Dorothy Foehr Huck a J. Lloyd Huck, predseda Biomateriálov a regeneratívneho inžinierstva a odborný asistent chemického inžinierstva

Vankomycín sa často predpisuje na liečbu infekcií spôsobených enterokokmi, ktoré existujú v črevách, ale môžu rásť v počte a šíriť sa do iných oblastí tela, čo vedie k infekciám močových ciest, infekciám v srdci, celulitíde a ďalším. Baktérie sa však môžu vyvinúť tak, aby odolávali vankomycínu, takže lekári sa obracajú na daptomycín ako na liečbu poslednej línie na boj proti infekcii. Podľa Sheikhiho sú tieto typy infekcií obzvlášť rozšírené v zdravotníckych zariadeniach, kde pacienti už podstúpili zdĺhavú antibiotickú liečbu primárnych infekcií alebo sa u nich po lekárskom zákroku rozvinú primárne infekcie.

Problém je v tom, že baktérie sa môžu tiež vyvinúť tak, aby odolávali daptomycínu. K rezistencii dochádza, povedal Sheikhi, pretože 5% až 10% antibiotík podávaných intravenózne končí v gastrointestinálnom trakte. Tam necielené antibiotiká nezodpovedajú počtu baktérií, ktoré prežijú liek a vyvíjajú sa, aby sa vyhli ovplyvneniu liekmi, aby ich zabili. Na boj proti tomu výskumníci vyvíjajú spôsoby, ako zachytiť necielené antibiotiká a zabrániť baktériám vo vývoji spôsobom, ktorý spôsobí neúčinnosť liekov.

"Vývoj antibiotík namiesto nových antibiotík môže potenciálne chrániť účinnosť súčasných antibiotík," povedal Sheikhi, ktorý je tiež pridružený k Penn State Districs of Biomedical Engineering, Chemistry and Neurochirurgy a riadi Univerzitné Bio-Soft Materials Laboratory alebo B-Smal.

Vysvetlil, že ako baktérie pokračujú vo vývoji rezistencie na antibiotiká, výskumníci môžu preskúmať alternatívne terapie, ktoré môžu ísť nad rámec silnejších antibiotík. Jednou z takýchto ciest vpred je podávanie lieku, ktorý dokáže zachytiť necielené antibiotiká spolu s antibiotikom.

Práca vychádza zo štúdie z roku 2020 – vedenej Andrewom Readom, senior viceprezidentom pre výskum, profesorom biológie a entomológie Evanom Pughom a bývalým profesorom biotechnológie Eberly a spoluautorom súčasnej štúdie – ktorá zistila, že cholestyramín, liek na vysokoprofilový cholesterol, ktorý daptomycín inaktivoval, by mohol inaktivovať daptomycín.

"Antibiotiká vedú k rezistencii na antibiotiká," povedal Read. "Ak dokážete inaktivovať antibiotiká tam, kde nie sú potrebné, odstránite hnaciu silu rezistencie na antibiotiká. Antibiotikum by v zásade mohlo zabrániť tomu, aby sa rezistencia na antibiotiká v čreve vôbec objavila."

V roku 2022 Sheikhi, Read a ďalší spolupracovníci opísali mechanizmus - cholestyramín sa použil na viazanie daptomycínu, ale tiež to, že nedokázal odstrániť vankomycín. Tím sa teda obrátil na ďalšieho sľubného kandidáta: Sevelamer.

V tejto štúdii výskumníci injikovali myšiam Enterococcus faecium s vankomycínom alebo fyziologickým roztokom, typom črevných baktérií, o ktorých je známe, že si rýchlo vytvárajú rezistenciu na antibiotiká. Zároveň myšiam podávali perorálnu suspenziu sevelameru. Vedci potom analyzovali genetický obsah výkalov myší.

„Naše výsledky ukazujú, že sevelamer zachytí nízke koncentrácie daptomycínu v priebehu niekoľkých minút a v priebehu niekoľkých hodín,“ povedal Sheikhi s tým, že sevelamer odstránil obe antibiotiká – blokoval antibiotickú aktivitu daptomycínu in vitro, čo znamená bunkové experimenty, a vankomycínu in vivo a in vivo a in vivo, napr. B. vo VIVO, napr. B. na zvieracom modeli. "Toto predstavuje sevelamer ako všestrannejšiu a účinnejšiu doplnkovú terapiu na zníženie rozvoja rezistencie pri infekciách, ktoré môžu pochádzať zo zdravotníckych zariadení."

Zatiaľ čo zistenia boli vykonané na myšiach, výskumníci uviedli, že existujú priame dôsledky pre humánnu medicínu.

"Pokiaľ je nám známe, toto je prvý dôkaz, že liek schválený FDA môže účinne blokovať vznik rezistencie vyvolanej vankomycínom v živých organizmoch a predstavuje novú a škálovateľnú stratégiu boja proti antimikrobiálnej rezistencii v zdravotníctve," povedal Sheikhi. "Pretože sevelamer je už schválený FDA, má dobre zavedený bezpečnostný profil, vďaka čomu je silným kandidátom na klinické použitie."

Ďalej Sheikhi povedal, že tím plánuje vykonať klinické skúšky na vyhodnotenie účinnosti Sevelameru u ľudských pacientov, ktorí dostávajú vankomycín alebo daptomycín. Plánujú tiež preskúmať, či by sevelamer mohol zabrániť vzniku rezistencie na iné typy antibiotík, ktoré sa vylučujú v gastrointestinálnom trakte. Výskumný tím pozýva pracovníkov so skúsenosťami s klinickými skúškami hodnotenia antimikrobiálnej rezistencie, aby ich kontaktovali.

Ďalšími autormi článku, ktorí sú pridružení k Penn State, sú Roya Koshani, postdoktorandský výskumník v chemickom inžinierstve; Shang-Lin Yeh, ktorý získal doktorát z chemického inžinierstva na Penn State a teraz pracuje v priemysle. Zeming HE, ktorý získal bakalársky titul v chemickom inžinierstve na Penn State a teraz pokračuje v postgraduálnom štúdiu na University of Pennsylvania; a Naveen Narasimhalu, ktorý získal bakalársky titul v chemickom inžinierstve na Penn State a teraz pracuje v 3M; Landon G. Vom Steeg, postdoktorandský výskumník v biológii a entomológii; a Derek G. Sim, docent pre výskum biológie a entomológie. Robert J. Woods, docent internej medicíny-infekčných chorôb, University of Michigan, je tiež spoluautorom práce. Sheikhi, Sim a Read sú tiež pridružení k Huck Institute of Biological Sciences v Penn State a Vom Steeg je tiež pridružený k Geisel School of Medicine v Dartmouthe.

Huck Institute of the Life Sciences v Penn State prostredníctvom iniciatívy Patricie a Stephena Benkovicových; predsedníčka ranej kariéry Dorothy Foehr Huck a J. Lloyd Huck; Grantový program osiva aplikovanej evolúcie na vysokej škole poľnohospodárstva; a predseda biotechnológie Eberly podporili tento výskum.

Zdroje: