FDA-godkänt läkemedel för kronisk njursjukdom kan hjälpa till att lindra antibiotikaresistens

FDA-godkänt läkemedel för kronisk njursjukdom kan hjälpa till att lindra antibiotikaresistens

Ökad användning av antibiotika kan, till synes paradoxalt nog, leda till mer problematiska infektioner i takt med att bakterier utvecklas för att motstå behandling. Svaret på denna antimikrobiella resistens, som Centers for Disease Control and Prevention har kallat "ett av världens mest akuta folkhälsoproblem", kan vara ett läkemedel mot njursjukdom, enligt ett team som leds av forskare från Penn State.

Antibiotika dödar eller stoppar tillväxten av bakterier, men ju mer de används, desto bättre motstår bakterierna dem. Teamet fann att den amerikanska Food and Drug Administration (FDA)-godkända läkemedlet sevelamer, vanligtvis ordinerat för att binda överskott av fosfor i blodet hos personer med kronisk njursjukdom som genomgår dialys, också binder antibiotika utanför målet hos möss. Antibiotika sägs vara "off-target" när de dyker upp i kroppen utanför infektionsplatsen - i det här fallet kommer en liten del ut från blodomloppet och utsöndras i tarmarna.

Forskarna publicerade sina resultat, som de sa i tidskriften Small, ger ett sätt att lindra antibiotikaresistens. Tanken är att sevelameren ska hitta och binda antibiotika utanför målet och stoppa dem från att interagera med bakterier i tarmen, som en hund skulle göra för att hindra den från att jaga en ekorre.

Vi fann att sevelamer kan fungera som ett "anti-antibiotikum" genom att fånga upp vankomycin och daptomycin utanför målet – två vanligt föreskrivna antibiotika – i tarmen, vilket förhindrar utvecklingen av resistens utan att kompromissa med den systemiska antibiotikaeffekten. "

Amir Sheikhi, motsvarande författare, Dorothy Foehr Huck och J. Lloyd Huck, ordförande för Biomaterials and Regenerative Engineering och biträdande professor i kemiteknik

Vankomycin ordineras ofta för att behandla infektioner orsakade av enterokocker, som finns i tarmarna men kan växa i antal och spridas till andra delar av kroppen, vilket leder till urinvägsinfektioner, infektioner i hjärtat, cellulit och mer. Bakterierna kan dock utvecklas för att motstå vankomycin, så läkare vänder sig till daptomycin som en sista linjens behandling för att bekämpa infektionen. Enligt Sheikhi är dessa typer av infektioner särskilt vanliga i hälsovårdsmiljöer, där patienter redan har genomgått långa antibiotikabehandlingar för primära infektioner eller utvecklar primära infektioner efter ett medicinskt ingrepp.

Problemet är att bakterierna också kan utvecklas för att motstå daptomycin. Resistensen uppstår, sa Sheikhi, eftersom 5% till 10% av antibiotika som administreras intravenöst hamnar i mag-tarmkanalen. Där stämmer inte antibiotikan utanför målet överens med antalet bakterier som överlever läkemedlet och utvecklas för att undvika att påverkas av läkemedlen för att döda dem. För att bekämpa detta utvecklar forskare sätt att fånga de antibiotika som inte är mål och förhindra att bakterierna utvecklas på ett sätt som gör läkemedlen ineffektiva.

"Att utveckla anti-antibiotika istället för nya antibiotika kan potentiellt skydda effektiviteten av nuvarande antibiotika", säger Sheikhi, som också är knuten till Penn State Districs of Biomedical Engineering, Chemistry and Neurosurgery och leder universitetets Bio-Soft Materials Laboratory, eller B-Smal.

Han förklarade att eftersom bakterier fortsätter att utveckla resistens mot antibiotika, kan forskare utforska alternativa terapier som kan gå längre än starkare antibiotika. En sådan väg framåt är att administrera ett läkemedel som kan fånga antibiotika utanför målet tillsammans med antibiotikan.

Arbetet bygger på en studie från 2020 – ledd av Andrew Read, senior vice president för forskning, Evan Pugh professor i biologi och entomologi och tidigare Eberly professor i bioteknik och medförfattare till den aktuella studien – som fann att kolestyramin, en FDA-godkänd behandling för högprofilerat kolesterol som daptomycin hade inaktiverat, kunde inaktivera.

"Antibiotika leder till antibiotikaresistens," sa Read. "Om man kan inaktivera antibiotika där de inte behövs, eliminerar man drivkraften till antibiotikaresistens. Ett antibiotikum skulle i princip kunna förhindra att antibiotikaresistens någonsin uppstår i tarmen."

År 2022 beskrev Sheikhi, Read och andra medarbetare mekanismen -kolestyramin användes för att binda daptomycin, men också att det inte kunde ta bort vankomycin. Så laget vände sig till en annan lovande kandidat: Sevelamer.

I denna studie injicerade forskare möss med Enterococcus faecium med vankomycin eller koksaltlösning, en typ av tarmbakterier som är kända för att snabbt utveckla antibiotikaresistens. Samtidigt gav de mössen den orala suspensionen av sevelamer. Forskarna analyserade sedan det genetiska innehållet i avföringen från mössen.

"Våra resultat visar att sevelamer fångar upp låga koncentrationer av daptomycin inom några minuter och inom några timmar", säger Sheikhi och noterar att sevelamer tog bort båda antibiotika - blockerar den antibiotikaaktiviteten av daptomycin in vitro, vilket innebär cellexperiment, och vankomycin in vivo och in vivo och in vivo, t.ex. B. i VIVO, t.ex. B. i en djurmodell. "Detta introducerar sevelamer som en mer mångsidig och effektiv tilläggsterapi för att minska utvecklingen av resistens vid infektioner som kan komma från vårdmiljöer."

Medan fynden gjordes i möss, sa forskarna att det finns direkta konsekvenser för humanmedicin.

"Såvitt vi vet är detta den första demonstrationen av att ett FDA-godkänt läkemedel effektivt kan blockera uppkomsten av vankomycindriven resistens i levande organismer och representerar en ny och skalbar strategi för att bekämpa antimikrobiell resistens i sjukvården," sa Sheikhi. "Eftersom sevelamer redan är godkänt av FDA har den en väletablerad säkerhetsprofil, vilket gör den till en stark kandidat för klinisk användning."

Därefter sa Sheikhi att laget planerar att genomföra kliniska prövningar för att utvärdera Sevelamers effektivitet hos mänskliga patienter som får vankomycin eller daptomycin. De planerar också att studera om sevelamer kan förhindra utvecklingen av resistens mot andra typer av antibiotika som utsöndras i mag-tarmkanalen. Forskargruppen inbjuder personal med erfarenhet av kliniska prövningar som bedömer antimikrobiell resistens att kontakta dem.

Andra författare på tidningen som är knuten till Penn State inkluderar Roya Koshani, en postdoktor i kemiteknik; Shang-Lin Yeh, som doktorerade i kemiteknik från Penn State och nu arbetar inom industrin. Zeming HE, som tog en kandidatexamen i kemiteknik från Penn State och nu tar en examen vid University of Pennsylvania; och Naveen Narasimhalu, som tog en kandidatexamen i kemiteknik från Penn State och nu arbetar på 3M; Landon G. Vom Steeg, postdoktor i biologi och entomologi; och Derek G. Sim, docent forskningsprofessor i biologi och entomologi. Robert J. Woods, docent i internmedicin-infektionssjukdomar, University of Michigan, var också medförfattare till uppsatsen. Sheikhi, Sim och Read är också anslutna till Huck Institutes of Biological Sciences i Penn State, och Vom Steeg är också anslutna till Geisel School of Medicine i Dartmouth.

Penn State's Huck Institute of the Life Sciences genom initiativ av Patricia och Stephen Benkovic; ordföranden för Dorothy Foehr Huck och J. Lloyd Huck för tidig karriär; College of Agriculture Applied Evolution Seed Grant Program; och Eberly-ordföranden för bioteknik stödde denna forskning.

Källor: