FDA 批准的慢性肾病药物可能有助于减轻抗生素耐药性

FDA 批准的慢性肾病药物可能有助于减轻抗生素耐药性

看似矛盾的是，随着细菌进化出抵抗治疗的能力，抗生素的使用增加可能会导致更多问题的感染。宾夕法尼亚州立大学研究人员领导的一个团队表示，解决这种抗菌药物耐药性的方法可能是治疗肾脏疾病的药物，美国疾病控制与预防中心称其为“世界上最紧迫的公共卫生问题之一”。

抗生素可以杀死或阻止细菌生长，但使用得越多，细菌的抵抗力就越好。研究小组发现，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准的药物司维拉姆（通常用于结合接受透析的慢性肾病患者血液中过量的磷）也会结合小鼠体内的脱靶抗生素。当抗生素出现在感染部位之外的体内时，抗生素被称为“脱靶”——在这种情况下，一小部分抗生素会逸出血液并排泄到肠道中。

研究人员在《Small》杂志上发表了他们的发现，他们说，这提供了一种减轻抗生素耐药性的方法。这个想法是，司维拉姆会发现并结合脱靶抗生素，并阻止它们与肠道中的细菌相互作用，就像狗阻止它追逐松鼠一样。

我们发现司维拉姆可以通过捕获肠道中的脱靶万古霉素和达托霉素（两种常用抗生素）来充当“抗抗生素”，从而在不影响全身抗生素疗效的情况下防止耐药性的演变。 “

Amir Sheikhi，通讯作者，Dorothy Foehr Huck 和 J. Lloyd Huck，生物材料和再生工程系主任兼化学工程助理教授

万古霉素通常用于治疗肠球菌引起的感染，肠球菌存在于肠道中，但可以大量生长并扩散到身体的其他部位，导致尿路感染、心脏感染、蜂窝织炎等。然而，细菌可以进化以抵抗万古霉素，因此临床医生正在转向达托霉素作为对抗感染的最后一线治疗方法。 Sheikhi 表示，这些类型的感染在医疗机构中尤其普遍，患者已经接受了针对原发感染的长期抗生素治疗，或者在医疗程序后出现原发感染。

问题是细菌也可以进化来抵抗达托霉素。 Sheikhi 说，耐药性的产生是因为 5% 到 10% 的静脉注射抗生素最终会进入胃肠道。在那里，脱靶抗生素与在药物中存活并进化以避免受到药物影响而杀死它们的细菌数量不匹配。为了解决这个问题，研究人员正在开发捕获脱靶抗生素的方法，并防止细菌进化导致药物失效。

“开发抗抗生素而不是新的抗生素可能会保护现有抗生素的有效性，”Sheikhi 说，他还隶属于宾夕法尼亚州立大学生物医学工程、化学和神经外科学区，并负责该大学的生物软材料实验室（B-Smal）。

他解释说，随着细菌不断对抗生素产生耐药性，研究人员可以探索可能超越更强抗生素的替代疗法。一种这样的前进方法是施用一种可以与抗生素一起捕获脱靶抗生素的药物。

这项工作建立在 2020 年一项研究的基础上，该研究由负责研究的高级副总裁、Evan Pugh 生物学和昆虫学教授、前 Eberly 生物技术教授、本研究的合著者 Andrew Read 领导，该研究发现考来烯胺（FDA 批准的一种用于治疗达托霉素已灭活的高浓度胆固醇的药物）可以灭活达托霉素。

“抗生素会导致抗生素耐药性，”里德说。 “如果你能在不需要的地方灭活抗生素，你就消除了抗生素耐药性的驱动因素。原则上，抗生素可以防止肠道中出现抗生素耐药性。”

2022年，Sheikhi、Read和其他合作者描述了这种机制——考来烯胺用于结合达托霉素，但也不能去除万古霉素。因此，团队转向了另一种有前途的候选药物：司维拉姆。

在这项研究中，研究人员给小鼠注射了屎肠球菌和万古霉素或盐水，这是一种已知会迅速产生抗生素耐药性的肠道细菌。同时，他们给小鼠喂食司维拉姆口服混悬液。研究人员随后分析了小鼠粪便的遗传内容。

“我们的结果表明，司维拉姆在几分钟和几小时内捕获低浓度的达托霉素，”Sheikhi 说，并指出司维拉姆去除了两种抗生素 - 在体外阻断达托霉素的抗生素活性，这意味着细胞实验，在体内和体内阻断万古霉素的抗生素活性。 B. 在 VIVO 中，例如B.在动物模型中。 “这使得司维拉姆成为一种更通用、更有效的辅助疗法，可以减少可能源自医疗机构的感染的耐药性的发展。”

尽管这些发现是在小鼠身上得出的，但研究人员表示，这对人类医学有直接影响。

Sheikhi 说：“据我们所知，这是 FDA 批准的药物首次证明可以有效阻止活生物体中万古霉素驱动的耐药性的出现，并代表了一种新颖且可扩展的抗击医疗保健领域抗菌药物耐药性的策略。” “由于司维拉姆已获得 FDA 批准，因此它具有完善的安全性，使其成为临床使用的有力候选者。”

接下来，Sheikhi 表示，该团队计划进行临床试验，以评估司维拉姆对接受万古霉素或达托霉素的人类患者的有效性。他们还计划研究司维拉姆是否可以防止胃肠道分泌的其他类型抗生素产生耐药性。研究团队邀请具有评估抗菌药物耐药性临床试验经验的工作人员与他们联系。

宾夕法尼亚州立大学这篇论文的其他作者包括化学工程博士后研究员 Roya Koshani；叶尚林 (Shang-Lin Yeh) 在宾夕法尼亚州立大学获得化学工程博士学位，现在从事工业工作。 Zeming HE，获得宾夕法尼亚州立大学化学工程学士学位，目前正在宾夕法尼亚大学攻读研究生学位； Naveen Narasimhalu，获得宾夕法尼亚州立大学化学工程学士学位，目前在 3M 工作； Landon G. Vom Steeg，生物学和昆虫学博士后研究员；德里克·G·西姆 (Derek G. Sim)，生物学和昆虫学副研究教授。密歇根大学内科传染病副教授罗伯特·J·伍兹（Robert J. Woods）也是这篇论文的合著者。 Sheikhi、Sim 和 Read 也隶属于宾夕法尼亚州立大学哈克生物科学研究所，Vom Steeg 也隶属于达特茅斯盖泽尔医学院。

宾夕法尼亚州立大学哈克生命科学研究所，由帕特里夏·本科维奇和斯蒂芬·本科维奇发起； Dorothy Foehr Huck 和 J. Lloyd Huck 早期职业主席；农业学院应用进化种子资助计划；埃伯利生物技术主席支持这项研究。

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