Nový výzkum identifikuje metabolické cíle pro boj s bakteriálními infekcemi odolnými vůči antibiotikům

Nový výzkum identifikuje metabolické cíle pro boj s bakteriálními infekcemi odolnými vůči antibiotikům

Studie ukazuje, jak zacílení na jedinečné metabolické dráhy u specifických patogenů může vést k přesným antibiotikům a poskytnout řešení antimikrobiální rezistence.

V nedávno publikované studii vbiologie PLOSSoučasnostSkupina výzkumníků identifikovala specializované metabolické fenotypy a esenciální geny v patogenech pomocí scale-up metabolických rekonstrukcí genomu (žánrů), což prokázalo jejich potenciál jako cílů pro vývoj cílených antimikrobiálních terapií.

pozadí

Bakteriální patogeny jsou zodpovědné za významnou celosvětovou úmrtnost, představují 16 % úmrtí na celém světě a 44 % v prostředí s nízkými zdroji. S více než 500 známými patogeny souvisejícími s člověkem je rostoucí antimikrobiální rezistence stále obtížnější.

Cílení na metabolické dráhy jedinečné pro specifické fyziologické niky nabízí slibnou alternativu k širokospektrým antibiotikům a potenciálně snižuje rozvoj rezistence. Evoluční jevy, jako je přirozený výběr a konvergentní evoluce, pravděpodobně ovlivňují metabolické fenotypy patogenů v různých výklencích, ale tato spojení zůstávají nedostatečně využívána.

Vysoce výkonné žánry mohou odhalit specifické metabolické podpisy a připravit cestu pro nové, cílené antimikrobiální terapie. Pro ověření je nutný další výzkum.

O studiu

Sekvence bakteriálního genomu z databáze Bacterial and Viral Bioinformatics Resource Center (BV-BRC) verze 3.6.12 byly filtrovány na základě kvality, úplnosti a původu lidského hostitele. Kritéria pro zařazení vyžadovala, aby genomy byly alespoň z 80 % kompletní, měly hladiny kontaminantů pod 10 % a měly vysokou konzistenci se známými proteinovými sekvencemi.

Výběrové sekvence řízené metadaty s komplexními anotacemi, které zajišťují přesné následné analýzy. Tento proces poskytl 914 unikátních genomových sekvencí, které byly anotovány pomocí rychlé anotace pomocí subsystémové technologie (RAST) verze 2.0 a rekonstruovány do žánrů pomocí algoritmu rekonstruktoru. Benchmarking s nástrojem MEMOTE (Metabolic Model Testing) potvrdil kvalitu rekonstruovaných modelů.

Matice přítomnosti reakce byla vytvořena pro analýzu metabolické variability a klasifikaci reakcí do základních, doplňkových a jedinečných kategorií. Histogram odhalil 232 odpovědí jedinečných pro jeden kmen, což podtrhuje rozmanitost metabolických funkcí napříč patogeny.

Pro všechny žánry byla provedena analýza rovnováhy toku (FBA) a následně redukce rozměrů pomocí T-Distributed Stochastic Neighbor Embedding (T-SNE) pro vizualizaci. Tento přístup zdůraznil taxonomické a specializované shlukování a potvrdil použití 10 říčních vzorků na žánr pro efektivní analýzu.

Esenciální geny byly identifikovány pomocí jednogenových knockoutů založených na FBA, izolujícími specializované geny. Gen thymidylátsyntázy X(tyx)Jasně důležitý pro žaludeční izoláty byl napaden sloučeninou Lawone.

Experimentální validace pomocí testů mikrobiálního růstu potvrdila jejich účinnost, podpořila výpočetní předpovědi a prokázala potenciál specializovaných antimikrobiálních strategií.

Výsledky studie

Pro zachycení rozmanitosti funkčních metabolických fenotypů napříč bakteriálními patogeny bylo vytvořeno 914 in silico žánrů, zahrnujících 345 druhů napříč devíti bakteriálními kmeny. Tyto rekonstrukce, generované automatizovaným potrubím, zahrnují více než milion kombinovaných reakcí, genů a metabolitů.

V průměru každý model obsahuje přibližně 1500 genů, reakcí a metabolitů. Sbírka genů, označovaná jako rekonstrukce genomové sítě patogenů (Pathgenn), je první vysoce kvalitní kompilací metabolických rekonstrukcí pro všechny známé bakteriální patogeny spojené s člověkem.

Modely byly konstruovány pomocí veřejně dostupných sekvencí genomu z Bakterial and Viral Bioinformatics Resource Center (BV-BRC) a jejich kvalita byla ověřena pomocí benchmarkingu Memote, což potvrdilo průměrné skóre 84 %, což ukazuje na vysokou biologickou relevanci.

Pathgenn poskytuje cenné poznatky o metabolismu patogenů tím, že kategorizuje metabolické reakce jako základní (u >75 % žánrů), vedlejší (25 %-75 %) nebo jedinečné (<25 %). Anotace reakce odhalila, že jedinečné reakce často zahrnují metabolismus terpenoidů, polyketidů a xenobiotik, které jsou spojeny s metabolismem léčiv a antimikrobiální rezistencí.

Analýza také ukázala, že shlukování metabolických fenotypů je v souladu s taxonomickou třídou a fyziologickým výklenkem, což zdůrazňuje účinky evoluční historie a environmentálních tlaků na metabolické funkce.

Zaměřeno ve studiuThyxkterý kóduje thymidylátsyntázu. Tento enzym, rozhodující proDeoxyribonukleová kyselinaSyntéza (DNA) u lidí chybí, což z něj činí slibný cíl pro vývoj antimikrobiálních látek.

LawSone, známý inhibitorThyxbyl testován na svou schopnost selektivně inhibovat růst žaludečních patogenů. Experimentální ověření prokázalo, že LawSone účinně inhiboval růst patogenů souvisejících se žaludkem, aniž by ovlivnil izoláty nespojené se žaludkem, což podporuje výpočetní předpovědi a potenciál pro cílené antimikrobiální terapie.

Výsledky zdůrazňují potenciál využití fyziologických nik k vývoji místně specifických antimikrobiálních strategií. Zacílení na jedinečně základní geny sdílené patogeny ve specifickém prostředí by mohlo snížit závislost na širokospektrých antibiotikách a bojovat proti antimikrobiální rezistenci.

Závěry

Stručně řečeno, krize antimikrobiální rezistence vyžaduje inovativní strategie k identifikaci nových nebo změněných terapií. Tato studie identifikovala pomocí genomických dat a modelování modabolické sítěThyxnika specifický esenciální gen jako slibný antimikrobiální cíl u žaludečních patogenů.

Kolekce 914 žánrů poskytla cenné poznatky o metabolismu patogenů. Validační experimenty potvrdily, že společnost Lawsone, a.sThyxInhibitor selektivně inhiboval žaludeční specifické patogeny bez ovlivnění nežaludečních izolátů.

Tento přístup zdůrazňuje potenciál cílených, místně specifických antimikrobiálních terapií k řešení problémů s rezistencí.

Zdroje: