Uusi tutkimus tunnistaa aineenvaihduntakohteita antibioottiresistenttien bakteeri-infektioiden torjumiseksi

Uusi tutkimus tunnistaa aineenvaihduntakohteita antibioottiresistenttien bakteeri-infektioiden torjumiseksi

Tutkimus osoittaa, kuinka kohdistaminen ainutlaatuisiin aineenvaihduntareitteihin tietyissä taudinaiheuttajissa voi johtaa täsmällisiin antibiootteihin ja tarjota ratkaisun mikrobilääkeresistenssiin.

Äskettäin julkaistussa tutkimuksessa vuonnaPLOS-biologiaEsittääRyhmä tutkijoita tunnisti niche-spesifisiä metabolisia fenotyyppejä ja välttämättömiä geenejä patogeeneistä käyttämällä genomin (genrejen) laajennettuja metabolisia rekonstruktioita, mikä osoitti niiden potentiaalin kohdennettujen antimikrobisten hoitojen kehittämisen kohteina.

tausta

Bakteeripatogeenit ovat vastuussa merkittävästä maailmanlaajuisesta kuolleisuudesta, ja niiden osuus kuolemista maailmanlaajuisesti on 16 % ja resurssien vähäisissä olosuhteissa 44 %. Yli 500 tunnetun ihmisiin liittyvän patogeenin vuoksi mikrobilääkeresistenssin kasvattamisesta on tullut yhä vaikeampaa.

Ainutlaatuisten fysiologisten markkinarakojen aineenvaihduntareittien kohdistaminen tarjoaa lupaavan vaihtoehdon laajakirjoisille antibiooteille ja mahdollisesti vähentää resistenssin kehittymistä. Evoluutioilmiöt, kuten luonnonvalinta ja konvergentti evoluutio, vaikuttavat todennäköisesti patogeenien metabolisiin fenotyyppeihin eri markkinarakoissa, mutta näitä yhteyksiä ei hyödynnetä.

Tehokkaat genret voivat paljastaa niche-spesifisiä aineenvaihdunnan tunnusmerkkejä ja tasoittaa tietä uusille, kohdistetuille antimikrobisille hoidoille. Validointi vaatii lisätutkimuksia.

Tietoja tutkimuksesta

Bacterial and Viral Bioinformatics Resource Centerin (BV-BRC) version 3.6.12 tietokannan bakteerigenomisekvenssit suodatettiin laadun, täydellisyyden ja ihmisisäntäalkuperän perusteella. Inkluusiokriteerit vaativat genomien olevan vähintään 80 % täydellisiä, kontaminanttitasoja alle 10 % ja niillä on oltava korkea yhdenmukaisuus tunnettujen proteiinisekvenssien kanssa.

Metatietoihin perustuvat valintasekvenssit kattavilla huomautuksilla, jotka varmistavat tarkat loppupään analyysit. Tämä prosessi tuotti 914 ainutlaatuista genomisekvenssiä, jotka merkittiin nopealla annotaatiolla käyttämällä alijärjestelmäteknologian (RAST) versiota 2.0 ja rekonstruoitiin genreiksi rekonstruointialgoritmin avulla. Benchmarking MEMOTE (Metabolic Model Testing) -työkalulla vahvisti rekonstruoitujen mallien laadun.

Reaktion läsnäolomatriisi luotiin analysoimaan metabolista vaihtelua ja luokittelemaan reaktiot ydin-, lisä- ja ainutlaatuisiin luokkiin. Histogrammi paljasti 232 yhdelle kannalle ainutlaatuista vastetta, mikä korostaa aineenvaihduntatoimintojen monimuotoisuutta patogeenien välillä.

Flux balance -analyysi (FBA) suoritettiin kaikille genreille, mitä seurasi ulottuvuuden vähentäminen käyttämällä T-Distributed Stochastic Neighbor Embedding (T-SNE) visualisointia. Tämä lähestymistapa korosti taksonomista ja markkinarakokohtaista klusterointia ja validoi 10 jokinäytteen käyttöä genreä kohti tehokkaan analyysin aikaansaamiseksi.

Olennaiset geenit tunnistettiin FBA-pohjaisilla yhden geenin poistoilla, joilla eristettiin niche-spesifiset geenit. Tymidylaattisyntaasi X -geeni(thyx)Selvästi tärkeä mahalaukun isolaateille hyökättiin yhdisteellä Lawone.

Kokeellinen validointi mikrobikasvumäärityksillä vahvisti niiden tehokkuuden, tuki laskennallisia ennusteita ja osoitti markkinaraon spesifisten antimikrobisten strategioiden mahdollisuudet.

Tutkimustulokset

Funktionaalisten metabolisten fenotyyppien monimuotoisuuden havaitsemiseksi bakteeripatogeenien välillä luotiin 914 in silico -genreä, jotka käsittivät 345 lajia yhdeksässä bakteerilajissa. Nämä automaattisen putkilinjan tuottamat rekonstruktiot sisältävät yli miljoona yhdistettyä reaktiota, geeniä ja metaboliittia.

Jokainen malli sisältää keskimäärin noin 1500 geeniä, reaktiota ja metaboliittia. Geenikokoelma, jota kutsutaan patogeenin genomiverkoston rekonstruktioksi (Pathgenn), on ensimmäinen korkealaatuinen kokoelma metabolisista rekonstruktioista kaikille tunnetuille ihmisiin liittyville bakteeripatogeeneille.

Mallit rakennettiin käyttämällä BV-BRC:n (Bacterial and Viral Bioinformatics Resource Center) julkisesti saatavilla olevia genomisekvenssejä, ja niiden laatu validoitiin Memote-benchmarkingilla, mikä vahvisti 84 %:n keskiarvon, mikä osoittaa korkeaa biologista merkitystä.

Pathgenn tarjoaa arvokkaita näkemyksiä patogeenien aineenvaihdunnasta luokittelemalla aineenvaihduntareaktiot ytimeksi (> 75 % genreistä), apuvälineiksi (25–75 %) tai ainutlaatuisiksi (<25 %). Reaktion annotaatio paljasti, että ainutlaatuisiin reaktioihin liittyy usein terpenoidi-, polyketidi- ja ksenobioottinen aineenvaihdunta, jotka liittyvät lääkeaineenvaihduntaan ja mikrobilääkeresistenssiin.

Analyysi osoitti myös, että aineenvaihdunnan fenotyyppien klusterointi on sopusoinnussa sekä taksonomisen luokan että fysiologisen markkinaraon kanssa, mikä korostaa evoluutiohistorian ja ympäristöpaineiden vaikutuksia metaboliseen toimintaan.

Keskittynyt tutkimukseenThyxjoka koodaa tymidylaattisyntaasia. Tämä entsyymi, tärkeäDeoksiribonukleiinihappo(DNA) synteesi puuttuu ihmisiltä, ​​mikä tekee siitä lupaavan kohteen mikrobilääkkeiden kehitykselle.

LawSone, tunnettu estäjäThyxtestattiin sen kyvyn suhteen estää selektiivisesti mahalaukun patogeenien kasvua. Kokeellinen validointi osoitti, että LawSone esti tehokkaasti mahalaukkuun liittyvien patogeenien kasvua vaikuttamatta ei-vatsaan liittyviin isolaatteihin, mikä tukee laskennallisia ennusteita ja mahdollisuuksia kohdennetuille mikrobilääkkeille.

Tulokset korostavat mahdollisuuksia hyödyntää fysiologisia markkinarakoja paikkaspesifisten antimikrobisten strategioiden kehittämiseksi. Patogeenien jakamien ainutlaatuisen välttämättömien geenien kohdistaminen tietyssä ympäristössä voi vähentää riippuvuutta laajakirjoisista antibiooteista ja torjua mikrobilääkeresistenssiä.

Johtopäätökset

Yhteenvetona voidaan todeta, että mikrobilääkeresistenssikriisi vaatii innovatiivisia strategioita uusien tai uudelleen käytettävien hoitomuotojen tunnistamiseksi. Tämä tutkimus identifioi genomitietojen ja modabolisen verkkomallinnuksen avullaThyxniche-spesifinen välttämätön geeni lupaavana antimikrobisena kohteena mahalaukun patogeeneissä.

914 genren kokoelma tarjosi arvokkaita oivalluksia patogeenien aineenvaihduntaan. Validointikokeet vahvistivat, että Lawsone, aThyxInhibiittori esti selektiivisesti mahaspesifisiä patogeenejä vaikuttamatta ei-vatsa-isolaatteihin.

Tämä lähestymistapa korostaa kohdennettujen, paikkaspesifisten mikrobilääkkeiden mahdollisuuksia vastata resistenssihaasteisiin.

Lähteet: