Une nouvelle recherche identifie des cibles métaboliques pour lutter contre les infections bactériennes résistantes aux antibiotiques

Une nouvelle recherche identifie des cibles métaboliques pour lutter contre les infections bactériennes résistantes aux antibiotiques

L’étude montre comment le ciblage de voies métaboliques uniques chez des agents pathogènes spécifiques peut conduire à des antibiotiques de précision et fournir une solution à la résistance aux antimicrobiens.

Dans une étude récemment publiée dansBiologie PLOSPrésentUn groupe de chercheurs a identifié des phénotypes métaboliques spécifiques à une niche et des gènes essentiels chez les agents pathogènes à l'aide de reconstructions métaboliques à grande échelle du génome (genres), démontrant leur potentiel en tant que cibles pour le développement de thérapies antimicrobiennes ciblées.

arrière-plan

Les agents pathogènes bactériens sont responsables d’une mortalité mondiale importante, représentant 16 % des décès dans le monde et 44 % dans les contextes à faibles ressources. Avec plus de 500 agents pathogènes associés à l’homme connus, il est devenu de plus en plus difficile de développer la résistance aux antimicrobiens.

Le ciblage de voies métaboliques propres à des niches physiologiques spécifiques offre une alternative prometteuse aux antibiotiques à large spectre et réduit potentiellement le développement de résistances. Les phénomènes évolutifs tels que la sélection naturelle et l'évolution convergente influencent probablement les phénotypes métaboliques des agents pathogènes dans différentes niches, mais ces liens restent sous-exploités.

Les genres à haut débit peuvent révéler des signatures métaboliques spécifiques à une niche et ouvrir la voie à de nouvelles thérapies antimicrobiennes ciblées. Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour la validation.

À propos de l'étude

Les séquences du génome bactérien de la base de données version 3.6.12 du Centre de ressources bioinformatiques bactériennes et virales (BV-BRC) ont été filtrées en fonction de leur qualité, de leur exhaustivité et de l'origine de l'hôte humain. Les critères d'inclusion exigeaient que les génomes soient complets à au moins 80 %, avoir des niveaux de contaminants inférieurs à 10 % et avoir une grande cohérence avec les séquences protéiques connues.

Séquences de sélection basées sur des métadonnées avec des annotations complètes qui garantissent des analyses précises en aval. Ce processus a donné 914 séquences génomiques uniques, qui ont été annotées à l’aide de l’annotation rapide utilisant la technologie de sous-système (RAST) version 2.0 et reconstruites en genres via l’algorithme de reconstruction. Le benchmarking avec l'outil MEMOTE (Metabolic Model Testing) a confirmé la qualité des modèles reconstruits.

Une matrice de présence de réaction a été créée pour analyser la variabilité métabolique et classer les réactions en catégories principales, accessoires et uniques. Un histogramme a révélé 232 réponses uniques à une seule souche, soulignant la diversité des fonctions métaboliques des agents pathogènes.

L'analyse de l'équilibre des flux (FBA) a été réalisée pour tous les genres, suivie d'une réduction de dimensionnalité à l'aide de l'incorporation de voisin stochastique distribué en T (T-SNE) pour la visualisation. Cette approche a mis en évidence un regroupement taxonomique et spécifique à une niche et a validé l'utilisation de 10 échantillons de rivières par genre pour une analyse efficace.

Les gènes essentiels ont été identifiés par des knock-outs d'un seul gène basés sur FBA, isolant des gènes spécifiques à une niche. Le gène de la thymidylate synthase X(thyx)Clairement important pour les isolats gastriques a été attaqué avec le composé Lawone.

La validation expérimentale utilisant des tests de croissance microbienne a confirmé leur efficacité, confortant les prédictions informatiques et démontrant le potentiel des stratégies antimicrobiennes spécifiques à une niche.

Résultats de l'étude

Pour capturer la diversité des phénotypes métaboliques fonctionnels parmi les agents pathogènes bactériens, 914 genres in silico ont été générés, englobant 345 espèces réparties dans neuf phylums bactériens. Ces reconstructions, générées par un pipeline automatisé, incluent plus d'un million de réactions, gènes et métabolites combinés.

En moyenne, chaque modèle contient environ 1 500 gènes, réactions et métabolites. La collection de gènes, appelée reconstruction du réseau du génome pathogène (Pathgenn), est la première compilation de haute qualité de reconstructions métaboliques pour tous les pathogènes bactériens associés à l’homme connus.

Les modèles ont été construits à l'aide de séquences génomiques accessibles au public provenant du Centre de ressources en bioinformatique bactérienne et virale (BV-BRC), et leur qualité a été validée à l'aide de l'analyse comparative Memote, confirmant un score moyen de 84 %, indiquant une pertinence biologique élevée.

Pathgenn fournit des informations précieuses sur le métabolisme des agents pathogènes en catégorisant les réactions métaboliques comme étant essentielles (dans > 75 % des genres), accessoires (25 % à 75 %) ou uniques (< 25 %). L'annotation des réactions a révélé que les réactions uniques impliquent souvent le métabolisme des terpénoïdes, des polycétides et des xénobiotiques, qui sont associés au métabolisme des médicaments et à la résistance aux antimicrobiens.

L'analyse a également montré que le regroupement des phénotypes métaboliques est cohérent à la fois avec la classe taxonomique et la niche physiologique, mettant en évidence les effets de l'histoire évolutive et des pressions environnementales sur la fonction métabolique.

Focalisé dans l'étudeThyxqui code pour la thymidylate synthase. Cette enzyme, cruciale pourAcide désoxyribonucléique(ADN) fait défaut chez l’homme, ce qui en fait une cible prometteuse pour le développement d’antimicrobiens.

LawSone, un inhibiteur connu deThyxa été testé pour sa capacité à inhiber sélectivement la croissance des agents pathogènes gastriques. La validation expérimentale a démontré que LawSone inhibait efficacement la croissance des agents pathogènes associés à l'estomac sans affecter les isolats non associés à l'estomac, confortant ainsi les prédictions informatiques et le potentiel de thérapies antimicrobiennes ciblées.

Les résultats mettent en évidence le potentiel de l’exploitation de niches physiologiques pour développer des stratégies antimicrobiennes spécifiques à un site. Cibler des gènes essentiels uniques partagés par des agents pathogènes dans un environnement spécifique pourrait réduire le recours aux antibiotiques à large spectre et combattre la résistance aux antimicrobiens.

Conclusions

En résumé, la crise de la résistance aux antimicrobiens nécessite des stratégies innovantes pour identifier des thérapies nouvelles ou réutilisées. À l’aide de données génomiques et de modélisation de réseaux modaboliques, cette étude a identifiéThyxun gène essentiel spécifique à une niche en tant que cible antimicrobienne prometteuse chez les pathogènes gastriques.

Une collection de 914 genres a fourni des informations précieuses sur le métabolisme des agents pathogènes. Les expériences de validation ont confirmé que Lawsone, unThyxL'inhibiteur a inhibé sélectivement les agents pathogènes spécifiques de l'estomac sans affecter les isolats non gastriques.

Cette approche met en évidence le potentiel des thérapies antimicrobiennes ciblées et spécifiques à un site pour relever les défis de la résistance.

Sources :