Egy új kutatás metabolikus célpontokat azonosít az antibiotikum-rezisztens bakteriális fertőzések leküzdésére

Egy új kutatás metabolikus célpontokat azonosít az antibiotikum-rezisztens bakteriális fertőzések leküzdésére

A tanulmány bemutatja, hogy az egyedi anyagcsere-útvonalak megcélzása specifikus kórokozókban hogyan vezethet precíziós antibiotikumokhoz, és hogyan jelenthet megoldást az antimikrobiális rezisztenciára.

Egy nemrégiben megjelent tanulmánybanPLOS biológiaJelenlegiKutatók egy csoportja niche-specifikus metabolikus fenotípusokat és esszenciális géneket azonosított a kórokozókban a genom (műfajok) felnagyított metabolikus rekonstrukciói segítségével, bemutatva, hogy potenciálisan célpontok a célzott antimikrobiális terápiák kifejlesztéséhez.

háttér

A bakteriális kórokozók felelősek a jelentős globális mortalitásért, a halálozások 16%-áért világszerte, és 44%-áért alacsony erőforrások mellett. A több mint 500 ismert humán eredetű kórokozó miatt az antimikrobiális rezisztencia növelése egyre nehezebbé válik.

A speciális fiziológiai résekre jellemző anyagcsere-útvonalak megcélzása ígéretes alternatívát kínál a széles spektrumú antibiotikumokkal szemben, és potenciálisan csökkenti a rezisztencia kialakulását. Az evolúciós jelenségek, mint például a természetes szelekció és a konvergens evolúció valószínűleg befolyásolják a kórokozók metabolikus fenotípusait a különböző fülkékben, de ezek a kapcsolatok továbbra is kiaknázatlanok.

A nagy áteresztőképességű műfajok felfedhetik a niche-specifikus metabolikus jeleket, és megnyithatják az utat az új, célzott antimikrobiális terápiák előtt. A hitelesítéshez további kutatások szükségesek.

A tanulmányról

A Bakteriális és Virális Bioinformatikai Resource Center (BV-BRC) 3.6.12-es verziójú adatbázisából származó bakteriális genomszekvenciákat minőség, teljesség és emberi gazdaeredet alapján szűrtük. A bekerülési kritériumok megkövetelték, hogy a genomok legalább 80%-ban teljesek legyenek, 10% alatti szennyezőanyag-szinttel rendelkezzenek, és nagy konzisztenciával rendelkezzenek az ismert fehérjeszekvenciákkal.

Metaadat-vezérelt kiválasztási sorozatok átfogó megjegyzésekkel, amelyek biztosítják a pontos downstream elemzéseket. Ez a folyamat 914 egyedi genomszekvenciát eredményezett, amelyeket gyors annotációval jegyeztek fel az alrendszer technológia (RAST) 2.0-s verziójával, és a rekonstrukciós algoritmus segítségével műfajokká rekonstruálták. A MEMOTE (Metabolic Model Testing) eszközzel végzett benchmarking megerősítette a rekonstruált modellek minőségét.

Létrehoztak egy reakciójelenléti mátrixot a metabolikus variabilitás elemzésére és a reakciók mag-, járulékos és egyedi kategóriákba sorolására. A hisztogram 232, egyetlen törzsre jellemző választ mutatott ki, aláhúzva a kórokozók metabolikus funkcióinak sokféleségét.

Fluxusegyensúly-elemzést (FBA) végeztünk minden műfajra, majd a dimenziócsökkentést T-Distributed Stochastic Neighbor Embedding (T-SNE) segítségével a vizualizációhoz. Ez a megközelítés kiemelte a taxonómiai és niche-specifikus klaszterezést, és érvényesítette műfajonként 10 folyóminta használatát a hatékony elemzés érdekében.

Az esszenciális géneket FBA-alapú egygénes kiütéssel azonosították, elkülönítve a niche-specifikus géneket. A timidilát-szintáz X gén(thyx)A gyomor-izolátumok számára egyértelműen fontos vegyületet a Lawone vegyülettel támadták meg.

A mikrobiális növekedési tesztekkel végzett kísérleti validáció megerősítette hatékonyságukat, alátámasztva a számítási előrejelzéseket és bemutatva a niche-specifikus antimikrobiális stratégiákban rejlő lehetőségeket.

Tanulmányi eredmények

A funkcionális metabolikus fenotípusok bakteriális kórokozók közötti sokféleségének megragadásához 914 in silico műfajt hoztak létre, amelyek 345 fajt foglalnak magukban kilenc baktérium törzsben. Ezek az automatizált csővezeték által generált rekonstrukciók több mint egymillió kombinált reakciót, gént és metabolitot tartalmaznak.

Átlagosan minden modell körülbelül 1500 gént, reakciót és metabolitot tartalmaz. A géngyűjtemény, amelyet patogén genomhálózat-rekonstrukcióként (Pathgenn) emlegetnek, az összes ismert emberrel összefüggő bakteriális kórokozó anyagcsere-rekonstrukcióinak első kiváló minőségű összeállítása.

A modelleket a Bakteriális és Vírusos Bioinformatikai Resource Center (BV-BRC) nyilvánosan elérhető genomszekvenciáiból állítottuk össze, minőségüket pedig Memote benchmarking segítségével validálták, ami 84%-os átlagos pontszámot igazolt, ami nagy biológiai relevanciát jelez.

A Pathgenn értékes betekintést nyújt a kórokozók anyagcseréjébe azáltal, hogy a metabolikus reakciókat alapvető (a műfajok >75%-ában), kiegészítő (25%-75%) vagy egyedi (<25%) kategóriába sorolja. A reakció annotációjából kiderült, hogy az egyedi reakciók gyakran terpenoid-, poliketid- és xenobiotikus metabolizmussal járnak, amelyek összefüggésben állnak a gyógyszer-metabolizmussal és az antimikrobiális rezisztenciával.

Az elemzés azt is kimutatta, hogy a metabolikus fenotípusok csoportosítása összhangban van mind a taxonómiai osztályokkal, mind a fiziológiai résszel, kiemelve az evolúciós történelem és a környezeti nyomások anyagcsere-funkciókra gyakorolt ​​​​hatását.

A tanulmányra összpontosítvaThyxamely a timidilát-szintázt kódolja. Ez az enzim kulcsfontosságú aDezoxiribonukleinsavAz emberben hiányzik a (DNS) szintézis, így ígéretes célpontja az antimikrobiális szerek fejlesztésének.

LawSone, ismert inhibitoraThyxtesztelték a gyomor-kórokozók növekedésének szelektív gátlására való képességét. A kísérleti validálás kimutatta, hogy a LawSone hatékonyan gátolta a gyomorral összefüggő kórokozók növekedését anélkül, hogy befolyásolta volna a nem gyomorral kapcsolatos izolátumokat, támogatva ezzel a számítási előrejelzéseket és a célzott antimikrobiális terápiák lehetőségét.

Az eredmények rávilágítanak a fiziológiai rések kihasználásának lehetőségére a helyspecifikus antimikrobiális stratégiák kidolgozására. A kórokozók által egy adott környezetben megosztott, egyedülállóan esszenciális gének megcélzása csökkentheti a széles spektrumú antibiotikumoktól való függést, és leküzdheti az antimikrobiális rezisztenciát.

Következtetések

Összefoglalva, az antimikrobiális rezisztencia válsága innovatív stratégiákat igényel az új vagy újrahasznosított terápiák azonosításához. A genomikai adatok és a modabolikus hálózati modellezés segítségével ez a tanulmány azonosítottaThyxegy niche-specifikus esszenciális gén, mint ígéretes antimikrobiális célpont a gyomor-kórokozókban.

A 914 műfajból álló gyűjtemény értékes betekintést nyújtott a kórokozók anyagcseréjébe. A validációs kísérletek megerősítették, hogy Lawsone, aThyxAz inhibitor szelektíven gátolta a gyomor-specifikus kórokozókat anélkül, hogy befolyásolta volna a nem gyomorból származó izolátumokat.

Ez a megközelítés rávilágít a célzott, helyspecifikus antimikrobiális terápiákban rejlő lehetőségekre a rezisztencia kihívásainak kezelésére.

Források: