Una nuova ricerca identifica bersagli metabolici per combattere le infezioni batteriche resistenti agli antibiotici

Una nuova ricerca identifica bersagli metabolici per combattere le infezioni batteriche resistenti agli antibiotici

Lo studio mostra come il targeting di percorsi metabolici unici in specifici agenti patogeni può portare ad antibiotici di precisione e fornire una soluzione alla resistenza antimicrobica.

In uno studio recentemente pubblicato suBiologia PLOSPresenteUn gruppo di ricercatori ha identificato fenotipi metabolici specifici di nicchia e geni essenziali nei patogeni utilizzando ricostruzioni metaboliche su larga scala del genoma (generi), dimostrando il loro potenziale come bersagli per lo sviluppo di terapie antimicrobiche mirate.

sfondo

Gli agenti patogeni batterici sono responsabili di una significativa mortalità globale, rappresentando il 16% dei decessi in tutto il mondo e il 44% in contesti con scarse risorse. Con oltre 500 agenti patogeni conosciuti associati all’uomo, la crescita della resistenza antimicrobica è diventata sempre più difficile.

Mirare a percorsi metabolici unici per specifiche nicchie fisiologiche offre un’alternativa promettente agli antibiotici ad ampio spettro e riduce potenzialmente lo sviluppo di resistenza. Fenomeni evolutivi come la selezione naturale e l’evoluzione convergente probabilmente influenzano i fenotipi metabolici dei patogeni in diverse nicchie, ma queste connessioni rimangono sottoutilizzate.

I generi ad alto rendimento possono rivelare firme metaboliche specifiche di nicchia e aprire la strada a nuove terapie antimicrobiche mirate. Sono necessarie ulteriori ricerche per la validazione.

A proposito dello studio

Le sequenze del genoma batterico del database Bacterial and Viral Bioinformatics Resource Center (BV-BRC) versione 3.6.12 sono state filtrate in base alla qualità, alla completezza e all'origine dell'ospite umano. I criteri per l'inclusione richiedevano che i genomi fossero completi almeno all'80%, presentassero livelli di contaminanti inferiori al 10% e presentassero un'elevata coerenza con le sequenze proteiche note.

Sequenze di selezione basate sui metadati con annotazioni complete che garantiscono analisi a valle accurate. Questo processo ha prodotto 914 sequenze genomiche uniche, che sono state annotate utilizzando l'annotazione rapida utilizzando la tecnologia del sottosistema (RAST) versione 2.0 e ricostruite in generi tramite l'algoritmo di ricostruzione. Il benchmarking con lo strumento MEMOTE (Metabolic Model Testing) ha confermato la qualità dei modelli ricostruiti.

È stata creata una matrice di presenza di reazioni per analizzare la variabilità metabolica e classificare le reazioni in categorie principali, accessorie e uniche. Un istogramma ha rivelato 232 risposte uniche per un singolo ceppo, sottolineando la diversità delle funzioni metaboliche tra i patogeni.

L'analisi del bilancio del flusso (FBA) è stata eseguita per tutti i generi, seguita dalla riduzione della dimensionalità utilizzando T-Distributed Stochastic Neighbor Embedding (T-SNE) per la visualizzazione. Questo approccio ha evidenziato il clustering tassonomico e specifico di nicchia e ha convalidato l'uso di 10 campioni fluviali per genere per un'analisi efficace.

I geni essenziali sono stati identificati mediante knockout di un singolo gene basato su FBA, isolando i geni specifici di nicchia. Il gene della timidilato sintasi X(tix)Chiaramente importante per gli isolati gastrici è stato attaccato con il composto Lawone.

La validazione sperimentale utilizzando test di crescita microbica ne ha confermato l'efficacia, supportando le previsioni computazionali e dimostrando il potenziale delle strategie antimicrobiche specifiche di nicchia.

Risultati dello studio

Per catturare la diversità dei fenotipi metabolici funzionali tra i patogeni batterici, sono stati generati 914 generi in silico, che comprendono 345 specie in nove phyla batterici. Queste ricostruzioni, generate da una pipeline automatizzata, includono oltre un milione di reazioni, geni e metaboliti combinati.

In media, ogni modello contiene circa 1.500 geni, reazioni e metaboliti. La raccolta genetica, denominata ricostruzione della rete del genoma patogeno (Pathgenn), è la prima raccolta di alta qualità di ricostruzioni metaboliche per tutti i batteri patogeni conosciuti associati all'uomo.

I modelli sono stati costruiti utilizzando sequenze genomiche disponibili al pubblico dal Bacterial and Viral Bioinformatics Resource Center (BV-BRC) e la loro qualità è stata convalidata utilizzando il benchmarking Memote, confermando un punteggio medio dell’84%, indicando un’elevata rilevanza biologica.

Pathgenn fornisce preziose informazioni sul metabolismo dei patogeni classificando le reazioni metaboliche come fondamentali (in >75% dei generi), accessorie (25%-75%) o uniche (<25%). L'annotazione delle reazioni ha rivelato che reazioni uniche spesso coinvolgono il metabolismo dei terpenoidi, dei polichetidi e degli xenobiotici, che sono associati al metabolismo dei farmaci e alla resistenza antimicrobica.

L’analisi ha anche mostrato che il raggruppamento di fenotipi metabolici è coerente sia con la classe tassonomica che con la nicchia fisiologica, evidenziando gli effetti della storia evolutiva e delle pressioni ambientali sulla funzione metabolica.

Concentrato nello studioTixche codifica per la timidilato sintasi. Questo enzima, fondamentale perAcido desossiribonucleicoLa sintesi del (DNA) è carente negli esseri umani, il che lo rende un obiettivo promettente per lo sviluppo antimicrobico.

LawSone, un noto inibitore diTixè stato testato per la sua capacità di inibire selettivamente la crescita di agenti patogeni gastrici. La validazione sperimentale ha dimostrato che LawSone ha inibito efficacemente la crescita di agenti patogeni associati allo stomaco senza influenzare gli isolati non associati allo stomaco, supportando le previsioni computazionali e il potenziale per terapie antimicrobiche mirate.

I risultati evidenziano il potenziale dello sfruttamento delle nicchie fisiologiche per sviluppare strategie antimicrobiche sito-specifiche. Prendendo di mira i geni essenziali condivisi dai patogeni in un ambiente specifico si potrebbe ridurre la dipendenza dagli antibiotici ad ampio spettro e combattere la resistenza antimicrobica.

Conclusioni

In sintesi, la crisi della resistenza antimicrobica richiede strategie innovative per identificare terapie nuove o riproposte. Utilizzando dati genomici e modellizzazione della rete modabolica, questo studio ha identificatoTixun gene essenziale specifico di nicchia come promettente bersaglio antimicrobico nei patogeni gastrici.

Una raccolta di 914 generi ha fornito preziose informazioni sul metabolismo dei patogeni. Gli esperimenti di validazione hanno confermato che Lawsone, aTixL'inibitore ha inibito selettivamente i patogeni specifici dello stomaco senza influenzare gli isolati non gastrici.

Questo approccio evidenzia il potenziale delle terapie antimicrobiche mirate e specifiche per sito per affrontare le sfide della resistenza.

Fonti: